Vliv varianty S1021Qfs*98 v genu hERG na aktivaci a deaktivaci proteinu Kv11.1

JANKOVÁ, Natálie, Martin KRÁL, Olga ŠVECOVÁ, Jiří PACHERNÍK, Tomáš NOVOTNÝ a Markéta BÉBAROVÁ. Vliv varianty S1021Qfs*98 v genu hERG na aktivaci a deaktivaci proteinu Kv11.1. In 99. Fyziologické dny. 2024.

Základní údaje

Originální název

Vliv varianty S1021Qfs*98 v genu hERG na aktivaci a deaktivaci proteinu Kv11.1

Název anglicky

Effect of S1021Qfs*98 variant in the hERG gene on activation and deactivation of Kv11.1 protein

Autoři

JANKOVÁ, Natálie (203 Česká republika, domácí), Martin KRÁL (203 Česká republika, domácí), Olga ŠVECOVÁ (203 Česká republika, domácí), Jiří PACHERNÍK (203 Česká republika), Tomáš NOVOTNÝ (203 Česká republika, domácí) a Markéta BÉBAROVÁ (203 Česká republika, garant, domácí)

Vydání

99. Fyziologické dny, 2024

---

Další údaje

Jazyk

čeština

Typ výsledku

Konferenční abstrakt

Obor

30201 Cardiac and Cardiovascular systems

Stát vydavatele

Slovensko

Utajení

není předmětem státního či obchodního tajemství

Organizační jednotka

Lékařská fakulta

Klíčová slova česky

hERG; draslíkový proud; genetická varianta; loss-of-function

Klíčová slova anglicky

hERG; potassium current; genetic variant; loss-of-function

---

Anotace

V originále

Úvod: Protein Kv11.1 kódovaný genem hERG formuje podjednotku draslíkového kanálu významně přispívajícího k repolarizaci myokardu. Cílem této studie je funkční charakteristika dvou variant v genu hERG, A228V a S1021Qfs*98, které byly nalezeny u probandky s idiopatickou fibrilací komor. Metodika: Měření byla provedena metodou whole cell patch clamp v módu voltage clamp při 37 °C na Chinese hamster ovary (CHO) buňkách, které byly přechodně transfekovány plazmidy nesoucími gen hERG bez mutace (WT) a s mutací S1021Qfs*98. Výsledky: Aktivace kanálu postiženého mutací vykazovala 70% pokles proudu ve srovnání s WT (při 0 mV: 219,4 pA u WT vs. 65,3 pA u S1021Qfs*98; P < 0,01, n = 17 a 18 u WT, resp. S1021Qfs*98). K signifikantní změně napěťové nebo časové závislosti ustálené aktivace však nedošlo. Rychlost deaktivace rovněž nevykazovala signifikantní změny (při -90 mV: 122,1 ms u WT vs. 144,2 ms u S1021Qfs*98; P > 0,05, n = 15 a 16 u WT, resp. S1021Qfs*98). Závěr: Varianta S1021Qfs*98-Kv11.1 zapříčinila pokles draslíkového proudu o 70 % ve srovnání s WT, avšak nedošlo k signifikantním změnám v časové a napěťové závislosti aktivace a deaktivace mutovaného kanálu. Stejně jako u jiných loss-of-function mutací v genu hERG, které obvykle způsobují zpoždění repolarizace, lze předpokládat arytmogenní potenciál studované varianty.

Anglicky

Introduction: The Kv11.1 protein encoded by the hERG gene forms a subunit of the potassium channel that contributes significantly to myocardial repolarization. The aim of this study is the functional characterization of two variants in the hERG gene, A228V and S1021Qfs*98, found in a proband with idiopathic ventricular fibrillation. Methods: measurements were performed by whole cell patch clamp method in voltage clamp mode at 37 °C on Chinese hamster ovary (CHO) cells transiently transfected with plasmids carrying the hERG gene without mutation (WT) and with the S1021Qfs*98 mutation. RESULTS: Activation of the channel affected by the mutation showed a 70% decrease in current compared with WT (at 0 mV: 219.4 pA for WT vs. 65.3 pA for S1021Qfs*98; P < 0.01, n = 17 and 18 for WT and S1021Qfs*98, respectively). However, there was no significant change in the voltage or time dependence of steady-state activation. The rate of deactivation also showed no significant change (at -90 mV: 122.1 ms in WT vs. 144.2 ms in S1021Qfs*98; P > 0.05, n = 15 and 16 in WT and S1021Qfs*98, respectively). Conclusion. The S1021Qfs*98-Kv11 variant. 1 caused a 70% decrease in potassium current compared to WT, but there were no significant changes in the time and voltage dependence of mutant channel activation and deactivation. As with other loss-of-function mutations in the hERG gene, which usually cause a delay in repolarization, the arrhythmogenic potential of the studied variant can be assumed.

---

Návaznosti

MUNI/A/1343/2022, interní kód MU	Název: Zátěže kardiovaskulárního systému od A po Z Investor: Masarykova univerzita, Zátěže kardiovaskulárního systému od A po Z
MUNI/A/1547/2023, interní kód MU	Název: Analýza (dys)funkce: od molekul k živému organismu Investor: Masarykova univerzita, Analýza (dys)funkce: od molekul k živému organismu
NU22-02-00348, projekt VaV	Název: Funkční hodnocení genetických variant u případů klinicky „skutečné“ idiopatické fibrilace komor: in vitro a in silico modelování s cílem odhalit arytmogenní mechanismus Investor: Ministerstvo zdravotnictví ČR, Funkční hodnocení genetických variant u případů klinicky „skutečné“ idiopatické fibrilace komor: in vitro a in silico modelování s cílem odhalit arytmogenní mechanismus, Podprogram 1 - standardní