Interaction of haloperidol with L-type voltage dependent calcium channels

TARABOVÁ, Bohuslava, Marie NOVÁKOVÁ a Lubica LACINOVÁ. Interaction of haloperidol with L-type voltage dependent calcium channels. Physiological Research. Praha: Inst of Physiology, Academy of Sciences, 2005, roč. 54, č. 3, s. 45P, 1 s. ISSN 0862-8408.

Základní údaje

• Originální název: Interaction of haloperidol with L-type voltage dependent calcium channels
• Název česky: Interakcia haloperidolu s L-typom vápníkového kanála
• Autoři: TARABOVÁ, Bohuslava (703 Slovensko), Marie NOVÁKOVÁ (203 Česká republika, garant) a Lubica LACINOVÁ (703 Slovensko).
• Vydání: Physiological Research, Praha, Inst of Physiology, Academy of Sciences, 2005, 0862-8408.

Další údaje

• Originální jazyk: angličtina
• Typ výsledku: Článek v odborném periodiku
• Obor: 30105 Physiology
• Stát vydavatele: Česká republika
• Utajení: není předmětem státního či obchodního tajemství
• Impakt faktor: Impact factor: 1.806
• Kód RIV: RIV/00216224:14110/05:00013059
• Organizační jednotka: Lékařská fakulta
• Klíčová slova anglicky: sigma receptor; haloperidol; L-type calcium channel
• Štítky: haloperidol, L-type calcium channel, sigma receptor

Anotace

Haloperidol is neuroleptic agent, effective in the treatment of various psychiatric disorders, such as schizophrenia or mania. Cardiac arrhythmias and other severe cardiovascular side effects have been associated with this therapy. We have investigated effects of haloperidol on currents through cardiac calcium channels in native tissue, i.e., in cardiomyocytes, and in expression system, i.e., in HEK 293 cells. Cardiomyocytes were enzymaticaly isolated from adult rat ventricles. HEK 293 cells were transiently transfected with cDNAs encoding a and b isoforms of the a1 subunit of CaV1.2 calcium channel together with b2a and a2d subunits. a1C-a isoform is expressed mostly in cardiac tissue, while a1C-b is prevalent in smooth muscles. Currents were measured using whole cell configuration of patch-clamp method. In HEK 293 cells transfected with a1C-b subunit 10 ľmol/l haloperidol inhibited approximately 58% of inward current amplitude measured in peak of IV relation. The inhibition was reversible and voltage dependent. Approximately 55% of current through cardiac a1C-a subunit isoform expressed in HEK 293 cells was blocked by the same concentration of haloperidol. Shift of the reversal potential was observed in both splice variants of CaV1.2 calcium channel in the presence of haloperidol. This change may be induced by alteration of ion selectivity of the expressed channel. 10 ľmol/l of haloperidol inhibited also current through the L-type calcium channels in rat cardiomyocytes. This block was rapid and reversible. In conclusion, inhibition of inward currents through CaV1.2 calcium channels in model HEK 293 cells and in native cardiomyocytes by 10 ľmol/l haloperidol was observed. Used concentration was one order higher than therapeutic plasma concentration, therefore its expected effects in patients will be more subtle. Nevertheless, inhibition of cardiac calcium current still may contribute to observed side effects of haloperidol.

Anotace česky

Haloperidol je neuroleptikum používané při léčbě psychiatrických chorob, jako schizofrenie a mánie. Při její aplikaci byly opakovaně zaznamenané nežádoucí vedlejší účinky na kardiovaskulární systém. Je známo, že haloperidol snižuje hladinu nitrobuněčného vápníku, spomaluje kontrakci hladkých svalů a významně se podílí na vzniku srdečních arytmií. V kardiovaskulární systému je z napěťově závislých vápníkových kanálů nejčastěji zastoupený Cav1.2 typ. Patří do skupiny vysokonapěťových vápníkových kanálů. Hraje důležitou úlohu například v procesu kontrakce buněk. V srdci a v cévním systému jsou exprimované dvě odlišné izoformy alfa1C podjednotky vápnikového kanála. alfa1C-a podjednotka se vyskytuje převážně v srdci a alfa1C-b je lokalizovaná hlavně v hladkých svalech vaskulárního systému. Pro lepší pochopení mechanismů vedlejšího účinku haloperidolu na kardiovaskulární systém jsme zkoumali efekt této látky na srdeční iontové kanály na různých modelech. Testovali sme vliv 10 umol/l a 1 umol/l haloperidolu na Cav1.2 L-typ vápnikového kanálu v nativním systému (kardiomyocytech potkana) a v expresním systému (HEK 293 bunkách). HEK 293 bunky byly transfektované cDNA kódující hlavní podjednotku alfa1C v izoformě alfa1C-a nebo alf1C-b spolu s vedlejšími podjednotkami beta2a a alfa2d. Kardiomyocyty byly izolované enzymatickým natrávením z dospělých samců potkanů kmene Wistar (průměrná váha 200g). Na měření vápníkových proudů přes kanály jsme použili metodu patch clamp. 10 umol/l haloperidolu inhibovalo přibližně 55% amplitudy proudu přez exprimovaný srdeční alfa1C-a vápníkový kanál. V přítomnosti haloperidolu v obou exprimovaných izoformách alfa1C podjednotky nastal posun hodnoty potenciálu obratu vápníkového proudu. Předpokládáme, že tato změna může být důsledkem změny iontové selektivity transfektovaného vápníkového kanálu, případně že haloperidol inhibuje účinněji vstupní vápníkový než výstupní céziový proud. V kardiomyocytech 10 umol/l koncentrace haloperidolu výrazně blokovala proudy přes vápníkové kanály. Tento efekt byl rýchlý a reverzibilní. Efekty haloperidolu pozorované v klinické praxi jsou zřejmě jemnější, neboť terapeutická koncentrace v sére pacientů je nižší (přibližně 0.5 mmol/l), než námi testované koncentrace. Avšak rozsah inhibice amplitudy vstupních proudů může být dostatečný na to, aby mohl aspoň částečně vysvětlit vedlejší účinky spojené s terapií haloperidolem.

Návaznosti

• GA305/04/1385, projekt VaV: Název: Modulační úloha sigma signalizace na elektromechanické vztahy izolovaného kardiomyocytu a srdce

Investor: Grantová agentura ČR, Modulační úloha sigma signalizace na elektromechanické vztahy izolovaného kardiomyocytu a srdce