Predikce odpovědi na terapii trastuzumabem u pacientů se
vzdáleně metastazovaným karcinomem prsu. Příčiny selhání léčby
a jejich možné řešení.

D 2007

Predikce odpovědi na terapii trastuzumabem u pacientů se vzdáleně metastazovaným karcinomem prsu. Příčiny selhání léčby a jejich možné řešení.

GRELL, Peter, Marek SVOBODA, Marta ŠIMÍČKOVÁ, Pavel FABIAN, Markéta PALÁCOVÁ et. al.

Základní údaje

Originální název

Predikce odpovědi na terapii trastuzumabem u pacientů se vzdáleně metastazovaným karcinomem prsu. Příčiny selhání léčby a jejich možné řešení.

Název anglicky

Response prediction to trastuzumab based therapy in metastatic breast cancer. The causes of treatment fauilure and their possible solutions.

Autoři

GRELL, Peter (703 Slovensko, garant), Marek SVOBODA (203 Česká republika), Marta ŠIMÍČKOVÁ (203 Česká republika), Pavel FABIAN (203 Česká republika), Markéta PALÁCOVÁ (203 Česká republika), Katarína PETRÁKOVÁ (203 Česká republika), Dagmar MACKOVÁ (203 Česká republika), Rudolf NENUTIL (203 Česká republika), Marian HAJDÚCH (203 Česká republika), Karel CWIERTKA (203 Česká republika) a Rostislav VYZULA (203 Česká republika)

Vydání

Brno, Edukační sborník. XXXI. Brněnské onkologické dny s XXI. Konferencí pro sestry a laboranty. od s. 65-66, 2 s. 2007

Nakladatel

Masarykův onkologický ústav

Další údaje

Jazyk

čeština

Typ výsledku

Stať ve sborníku

Obor

30200 3.2 Clinical medicine

Stát vydavatele

Česká republika

Utajení

není předmětem státního či obchodního tajemství

Kód RIV

RIV/00216224:14330/07:00024062

Organizační jednotka

Fakulta informatiky

ISBN

978-978-086-793-5

Klíčová slova anglicky

breast cancer;trastuzumab;resistance

Štítky

breast cancer, resistance, trastuzumab

Příznaky

Recenzováno

Změněno: 16. 7. 2008 15:51, RNDr. JUDr. Vladimír Šmíd, CSc.

Anotace

V originále

Trastuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru Her-2/neu (ErbB2, dále jen Her-2), jehož nadměrná exprese (Her-2+) je detekována přibližně u 15-25% karcinomů prsu, které se vyznačují agresivním biologickým chováním. Trastuzumab je v současnosti zároveň i jedinou látkou použitelnou k cílené terapii těchto karcinomů, kde v kombinaci s chemoterapií výrazně zvyšuje léčebnou odpověď a prodlužuje čas do progrese onemocnění i celkové přežití pacientek. U většiny pacientek, jejichž onemocnění iniciálně odpovídalo na terapii trastuzumabem, však dochází během jednoho roku k progresi choroby. Pomineme-li situaci, kdy tato progrese nastává v centrálním nervovém systému, tedy v kompartmentu nedostupném pro trastuzumab, je nutné hledat příčiny selhání léčby v mechanismech, které interferují s působením trastuzumabu nebo obecně působí cytoprotektivním účinkem. I. ovlivnění vazby trastuzumabu k Her-2 receptoru. K negativnímu ovlivnění vazby trastuzumabu k Her-2 receptoru může docházet: a) mutací genu, která se projeví změnou struktury receptoru, b) maskováním vazebných epitopů receptoru membránovým glykoproteinem mucinem-4 (MUC4), c) štěpením extracelulární domény receptoru prostřednictvím metalloproteás skupiny ADAM. II. změna vazebních interakcí uvnitř receptorové sítě. Po navázání ligandu dochází k homodimerizaci nebo heterodimerizaci mezi receptory ErbB rodiny (EGFR, Her-2, Her-3 a Her-4), což vede k jejich aktivaci. Změna exprese jednotlivých receptorů nebo jejich preferenčních vazeb může vést k dimerizaci, kterou podávání trastuzumabu neovlivní (EGFR/EGFR, EGFR/Her-3). III. zvýšená tvorba ligandů receptorů ErbB rodiny. Autokrinní a zejména parakrinní sekrece heregulinu a EGF byla v preklinických studiích jednou z příčin inhibice účinnosti trastuzumabu. IV. alternativní aktivace PI3K/Akt a Ras/MAPK signální dráhy. Stimulace řady dalších receptorů vede k aktivaci signálních drah klíčových pro přežívání buňky. Zejména aktivace PI3K/Akt a Ras/MAPK signální dráhy prostřednictvím receptorů adheze (nap.. integriny) nebo receptorů jiných růstových faktorů (např. IGF-1) vedou k inhibici apoptózy, zvýšení buněčného metabolismu a proliferace. Stálá aktivace PI3K/Akt signální dráhy může být rovněž způsobena ztrátou funkce fosfatázy PTEN, která vzniká nejčastěji na podkladě mutace stejnojmenného genu. Ve spolupráci s olomouckými kolegy v současné době zpracováváme soubor 150 pacientek se vzdáleně metastazovaným karcinomem prsu, které v rámci paliativní léčby byly léčené trastuzumabem. Ve vzorcích primárních tumorů a/nebo metastáz analyzujeme expresi vybraných genů a proteinů (Akt, MAPK, EGFR1, Her-2, Her-3, Her-4, TOP2A, PTEN, mTOR, S6K, MAPK, IGF1-R, survivin, MUC-4, p53). Vzhledem k tomu, že není vždy realizovatelné vyšetřit aktuální vzorek nádoru před zahájením léčby, zpracováváme rovněž vzorky séra aktuálně léčených pacientů, v nichž detekujeme sérové hladiny fragmentů receptorů Her-2, IGF-1R a Her-3 a ligandu IGF-1.V průběhu léčby trastuzumabem došlo u 28% pacientek k výskytu metastáz v CNS. Proto zvlášť vyhodnocujeme i skupinu 186 pacientek s karcinomem prsu metastazovaným do CNS, ve kterém se zaměřujeme na pacientky s Her-2 pozitivním karcinomem. Tento fenotyp je mezi karcinomy nejčastěji zastoupen. V kontextu našich dat se však metastazování těchto karcinomů do CNS jeví jako manifestace jejich biologického chování, a ne jako závislost na podávané terapii. Cílem přednášky je přehledně shrnout mechanismy vedoucí k rezistenci na trastuzumab, představit možná řešení a zejména první výsledky našich projektů. Poděkování: Práce byla podpořena grantovým projektem IGA MZ ČR NR/8335-3.

Návaznosti

NR8335, projekt VaV

Název: Predikce chemosenzitivity / chemorezistence na cílenou protinádorovou terapii u pacientek s karcinomem prsu s prokázanou HER-2 pozitivitou, na podkladě analýzy Akt signální dráhy a sérové hladiny HER-2 receptoru

Citovat

GRELL, Peter, Marek SVOBODA, Marta ŠIMÍČKOVÁ, Pavel FABIAN, Markéta PALÁCOVÁ, Katarína PETRÁKOVÁ, Dagmar MACKOVÁ, Rudolf NENUTIL, Marian HAJDÚCH, Karel CWIERTKA a Rostislav VYZULA. Predikce odpovědi na terapii trastuzumabem u pacientů se vzdáleně metastazovaným karcinomem prsu. Příčiny selhání léčby a jejich možné řešení. In Edukační sborník. XXXI. Brněnské onkologické dny s XXI. Konferencí pro sestry a laboranty. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2007, s. 65-66. ISBN 978-978-086-793-5.

@inproceedings{748241,
   author = {Grell, Peter and Svoboda, Marek and Šimíčková, Marta and Fabian, Pavel and Palácová, Markéta and Petráková, Katarína and Macková, Dagmar and Nenutil, Rudolf and Hajdúch, Marian and Cwiertka, Karel and Vyzula, Rostislav},
   address = {Brno},
   booktitle = {Edukační sborník. XXXI. Brněnské onkologické dny s XXI. Konferencí pro sestry a laboranty.},
   keywords = {breast cancer;trastuzumab;resistance},
   language = {cze},
   location = {Brno},
   isbn = {978-978-086-793-5},
   pages = {65-66},
   publisher = {Masarykův onkologický ústav},
   title = {Predikce odpovědi na terapii trastuzumabem u pacientů se vzdáleně metastazovaným karcinomem prsu. Příčiny selhání léčby a jejich možné řešení.},
   year = {2007}
}

TY  - JOUR
ID  - 748241
AU  - Grell, Peter - Svoboda, Marek - Šimíčková, Marta - Fabian, Pavel - Palácová, Markéta - Petráková, Katarína - Macková, Dagmar - Nenutil, Rudolf - Hajdúch, Marian - Cwiertka, Karel - Vyzula, Rostislav
PY  - 2007
TI  - Predikce odpovědi na terapii trastuzumabem u pacientů se vzdáleně metastazovaným karcinomem prsu. Příčiny selhání léčby a jejich možné řešení.
PB  - Masarykův onkologický ústav
CY  - Brno
SN  - 9789780867935
KW  - breast cancer;trastuzumab;resistance
N2  - Trastuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru Her-2/neu (ErbB2, dále jen Her-2), jehož nadměrná exprese (Her-2+) je detekována přibližně u 15-25% karcinomů prsu, které se vyznačují agresivním biologickým chováním. Trastuzumab je v současnosti zároveň i jedinou látkou použitelnou k cílené terapii těchto karcinomů, kde v kombinaci s chemoterapií výrazně zvyšuje léčebnou odpověď a prodlužuje čas do progrese onemocnění i celkové přežití pacientek. U většiny pacientek, jejichž onemocnění iniciálně odpovídalo na terapii trastuzumabem, však dochází během jednoho roku k progresi choroby. Pomineme-li situaci, kdy tato progrese nastává v centrálním nervovém systému, tedy v kompartmentu nedostupném pro trastuzumab, je nutné hledat příčiny selhání léčby v mechanismech, které interferují s působením trastuzumabu nebo obecně působí cytoprotektivním účinkem. I. ovlivnění vazby trastuzumabu k Her-2 receptoru. K negativnímu ovlivnění vazby trastuzumabu k Her-2 receptoru může docházet: a) mutací genu, která se projeví změnou struktury receptoru, b) maskováním vazebných epitopů receptoru membránovým glykoproteinem mucinem-4 (MUC4), c) štěpením extracelulární domény receptoru prostřednictvím metalloproteás skupiny ADAM. II. změna vazebních interakcí uvnitř receptorové sítě. Po navázání ligandu dochází k homodimerizaci nebo heterodimerizaci mezi receptory ErbB rodiny (EGFR, Her-2, Her-3 a Her-4), což vede k jejich aktivaci. Změna exprese jednotlivých receptorů nebo jejich preferenčních vazeb může vést k dimerizaci, kterou podávání trastuzumabu neovlivní (EGFR/EGFR, EGFR/Her-3). III. zvýšená tvorba ligandů receptorů ErbB rodiny. Autokrinní a zejména parakrinní sekrece heregulinu a EGF byla v preklinických studiích jednou z příčin inhibice účinnosti trastuzumabu. IV. alternativní aktivace PI3K/Akt a Ras/MAPK signální dráhy. Stimulace řady dalších receptorů vede k aktivaci signálních drah klíčových pro přežívání buňky. Zejména aktivace PI3K/Akt a Ras/MAPK signální dráhy prostřednictvím receptorů adheze (nap.. integriny) nebo receptorů jiných růstových faktorů (např. IGF-1) vedou k inhibici apoptózy, zvýšení buněčného metabolismu a proliferace. Stálá aktivace PI3K/Akt signální dráhy může být rovněž způsobena ztrátou funkce fosfatázy PTEN, která vzniká nejčastěji na podkladě mutace stejnojmenného genu. Ve spolupráci s olomouckými kolegy v současné době zpracováváme soubor 150 pacientek se vzdáleně metastazovaným karcinomem prsu, které v rámci paliativní léčby byly léčené trastuzumabem. Ve vzorcích primárních tumorů a/nebo metastáz analyzujeme expresi vybraných genů a proteinů (Akt, MAPK, EGFR1, Her-2, Her-3, Her-4, TOP2A, PTEN, mTOR, S6K, MAPK, IGF1-R, survivin, MUC-4, p53). Vzhledem k tomu, že není vždy realizovatelné vyšetřit aktuální vzorek nádoru před zahájením léčby, zpracováváme rovněž vzorky séra aktuálně léčených pacientů, v nichž detekujeme sérové hladiny fragmentů receptorů Her-2, IGF-1R a Her-3 a ligandu IGF-1.V průběhu léčby trastuzumabem došlo u 28% pacientek k výskytu metastáz v CNS. Proto zvlášť vyhodnocujeme i skupinu 186 pacientek s karcinomem prsu metastazovaným do CNS, ve kterém se zaměřujeme na pacientky s Her-2 pozitivním karcinomem. Tento fenotyp je mezi karcinomy nejčastěji zastoupen. V kontextu našich dat se však metastazování těchto karcinomů do CNS jeví jako manifestace jejich biologického chování, a ne jako závislost na podávané terapii. Cílem přednášky je přehledně shrnout mechanismy vedoucí k rezistenci na trastuzumab, představit možná řešení a zejména první výsledky našich projektů. Poděkování: Práce byla podpořena grantovým projektem IGA MZ ČR NR/8335-3.
ER  -

GRELL, Peter, Marek SVOBODA, Marta ŠIMÍČKOVÁ, Pavel FABIAN, Markéta PALÁCOVÁ, Katarína PETRÁKOVÁ, Dagmar MACKOVÁ, Rudolf NENUTIL, Marian HAJDÚCH, Karel CWIERTKA a Rostislav VYZULA. Predikce odpovědi na terapii trastuzumabem u pacientů se vzdáleně metastazovaným karcinomem prsu. Příčiny selhání léčby a jejich možné řešení. In \textit{Edukační sborník. XXXI. Brněnské onkologické dny s XXI. Konferencí pro sestry a laboranty.}. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2007, s.~65-66. ISBN~978-978-086-793-5.

Podrobný výpis o publikaci