The MEK inhibitor PD184352 enhances BMS-214662-induced apoptosis in CD34+ CML stem/progenitor cells

PELLICANO, Francesca, Pavel ŠIMARA, Amy SINCLAIR, Gudmundur Vignir HELGASON, Mhairi COPLAND, Steven GRANT a Tessa HOLYOAKE. The MEK inhibitor PD184352 enhances BMS-214662-induced apoptosis in CD34+ CML stem/progenitor cells. Leukemia. London: Nature Publishing Group, 2011, roč. 25, č. 7, s. 1159-1167. ISSN 0887-6924. Dostupné z: https://dx.doi.org/10.1038/leu.2011.67.

Základní údaje

• Originální název: The MEK inhibitor PD184352 enhances BMS-214662-induced apoptosis in CD34+ CML stem/progenitor cells
• Autoři: PELLICANO, Francesca (380 Itálie), Pavel ŠIMARA (203 Česká republika, garant, domácí), Amy SINCLAIR (826 Velká Británie a Severní Irsko), Gudmundur Vignir HELGASON (826 Velká Británie a Severní Irsko), Mhairi COPLAND (826 Velká Británie a Severní Irsko), Steven GRANT (826 Velká Británie a Severní Irsko) a Tessa HOLYOAKE (826 Velká Británie a Severní Irsko).
• Vydání: Leukemia, London, Nature Publishing Group, 2011, 0887-6924.

Další údaje

• Originální jazyk: angličtina
• Typ výsledku: Článek v odborném periodiku
• Obor: 30200 3.2 Clinical medicine
• Stát vydavatele: Velká Británie a Severní Irsko
• Utajení: není předmětem státního či obchodního tajemství
• WWW: URL
• Impakt faktor: Impact factor: 9.561
• Kód RIV: RIV/00216224:14330/11:00067303
• Organizační jednotka: Fakulta informatiky
• Doi: http://dx.doi.org/10.1038/leu.2011.67
• UT WoS: 000292682600012
• Klíčová slova anglicky: CML; BMS-214662; MEK inhibitor; PD184352; HSC; TKI
• Štítky: cbia-web
• Příznaky: Mezinárodní význam

Anotace

The cytotoxic farnesyl transferase inhibitor BMS-214662 has been shown to potently induce mitochondrial apoptosis in primitive CD34+ chronic myeloid leukaemia (CML) stem/progenitor cells. Here, to enhance the BMS-214662 apoptotic effect, we further targeted the extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway, downstream of BCR–ABL, by treating CD34+ CML stem/progenitor cells with a highly selective adenosine triphosphate (ATP) non-competitive MEK inhibitor, PD184352. PD184352 increased the apoptotic effect of BMS-214662 in a CML blast crisis cell line, K562, and in primary chronic phase CD34+ CML cells. Compared with BMS-214662, after combination treatment we observed inhibition of ERK phosphorylation, increased Annexin-V levels, caspase-3, -8 and -9 activation and potentiated mitochondrial damage, associated with decreased levels of anti-apoptotic BCL-2 family protein MCL-1. Inhibition of K-RAS function by a dominant-negative mutant resulted in CML cell death and this process was further enhanced by the addition of BMS-214662 and PD184352. Together, these findings suggest that the addition of a MEK inhibitor improves the ability of BMS-214662 to selectively target CML stem/progenitor cells, notoriously insensitive to tyrosine kinase inhibitor treatment and presumed to be responsible for the persistence and relapse of the disease.

Návaznosti

• MSM0021622430, záměr: Název: Funkční a molekulární charakteristiky nádorových a normálních kmenových buněk - identifikace cílů pro nová terapeutika a terapeutické strategie

Investor: Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR, Funkční a molekulární charakteristiky nádorových a normálních kmenových buněk - identifikace cílů pro nová terapeutika a terapeutické strategie

• 2B06052, projekt VaV: Název: Vytipování markerů, screening a časná diagnostika nádorových onemocnění pomocí vysoce automatizovaného zpracování multidimenzionálních biomedicínských obrazů (Akronym: Biomarker)

Investor: Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR, Vytipování markerů, screening a časná diagnostika nádorových onemocnění pomocí vysoce automatizovaného zpracování multidimenzionálních biomedicínských obrazů