AnotaceJedním z nových směrů v současné protinádorové terapii je princip tzv. syntetické letality. Hypotézou tohoto slibného terapeutického přístupu je současná modulace dvou či více biologických procesů, která vyvolává žádaný efekt v rámci léčby, tedy smrt nádorových buněk. Konkrétní aplikací může být využití standardních chemoterapeutik v kombinaci s malými molekulami, které inhibují regulátory odpovědi buněk na poškození DNA (Checkpoint kinázu 1). Případné využití těchto inhibitorů v klinické praxi by mohlo umožnit snížit dávku chemoterapeutika a tím významně snížit vedlejší účinky léčby u pacienta. Cílem práce je ověřit biologickou efektivitu nových, unikátních léčiv, připravených moderními metodami medicinální chemie a dále studovat fenotypové změny a metabolickou aktivitu signálních drah, které jsou zahrnuty v odpovědi nádorových buněk pomocí biochemických a molekulárně biologických metod (testování cytotoxické aktivity, western blotting, mikroskopické techniky, PCR). Časový harmonogram řešení (postup): 1. Do konce roku 2014 bude provedeno studium aktivity buněčných drah odpovídajících na poškození DNA po ovlivnění protinádorovými sloučeninami a inhibitory buněčného dělení pomocí metody western blotting (detekce zásadních proteinů - pH2AX, CHK1, pCHK1, pCHK2, p53, p-p53, p21, cdc25A). 2. Během roku 2015 bude vliv inhibitorů Checkpoint kinázy 1 také studován na nádorových buněčných liniích s různým genetickým pozadím (se zaměřením na nádorové onemocnění prostaty). Testování cytotoxické aktivity inhibitorů na spektru těchto buněčných modelů bude dále využito ke studiu molekulárního mechanismu působení těchto unikátních léčiv. 3. Literární rešerše a zpracování výsledků bude prováděno průběžně do začátku roku 2016, následně bude sepsána vlastní diplomová práce.