2024
Asymmetric Organocatalytic Transfer Hydroxymethylation of Isoindolinones Using Formaldehyde Surrogates
ŠVESTKA, David; Pavel BOBÁĽ; Mario WASER a Jan OTEVŘELZákladní údaje
Originální název
Asymmetric Organocatalytic Transfer Hydroxymethylation of Isoindolinones Using Formaldehyde Surrogates
Název česky
Asymetrická organokatalytická transfer hydroxylace isoindolinonů pomocí formaldehydových surogátů
Autoři
Vydání
58th Conference: Advances in Organic, Bioorganic and Pharmaceutical Chemistry – Liblice 2024, 2024
Další údaje
Jazyk
angličtina
Typ výsledku
Prezentace na konferencích
Obor
30104 Pharmacology and pharmacy
Stát vydavatele
Česká republika
Utajení
není předmětem státního či obchodního tajemství
Odkazy
Označené pro přenos do RIV
Ano
Kód RIV
RIV/00216224:14160/24:00138096
Organizační jednotka
Farmaceutická fakulta
Klíčová slova česky
Formaldehydový surogát - Takemotův katalyzátor - enantioselektivní organokatalýza - hydroxymethylace
Klíčová slova anglicky
Formaldehyde surrogate - Takemoto catalyst - Enantioselective organocatalysis - Hydroxymethylation
Změněno: 21. 12. 2024 00:58, PharmDr. Jan Otevřel, Ph.D.
V originále
The cross-aldol reaction with formaldehyde is a highly efficient method for extending carbon chains that is greatly rewarding in terms of atom economy and increased molecular complexity. Various sources of formaldehyde, such as paraformaldehyde, trioxane, and aqueous formaldehyde, are commonly used for this homologation reaction. Nevertheless, their use has several disadvantages – paraformaldehyde is poorly soluble in organic solvents and has relatively slow chain unzipping, trioxane requires activation with acid, and formalin may cause incompatibilities in catalytic systems owing to the water and methanol presence. Alternatively, anhydrous formaldehyde can be generated in situ from its precursors under the basic conditions. These formaldehyde surrogates have never been systematically investigated and used in enantioselective reactions. To test their superiority over other formaldehyde sources, a challenging asymmetric hydroxymethylation of isoindolinones, which was first reported by Massa et al. in 2018, was utterly reoptimized. By employing a combination of the piperidine-based Takemoto-type catalyst and our bench-stable surrogate, we were able to dramatically improve all reaction parameters and expand its scope from 2 to 34 isoindolinone derivatives. A scale-up experiment, enantioselective downstream transformations and preliminary mechanistic elucidations were also carried out.
Česky
Zkřížená aldolová reakce s formaldehydem je vysoce účinná metoda prodlužování uhlíkových řetězců, která je velmi přínosná z hlediska úspory atomů a zvýšení molekulární složitosti. Pro tuto homologační reakci se běžně používají různé zdroje formaldehydu, například paraformaldehyd, trioxan a vodný formaldehyd. Nicméně jejich použití má několik nevýhod - paraformaldehyd je špatně rozpustný v organických rozpouštědlech a má relativně pomalou depolymerizaci, trioxan vyžaduje aktivaci kyselinou a formalín může způsobit nekompatibilitu v katalytických systémech kvůli přítomnosti vody a methanolu. Alternativně lze bezvodý formaldehyd generovat in situ z jeho prekurzorů za bazických podmínek. Tyto náhražky formaldehydu nebyly nikdy systematicky zkoumány a použity v enantioselektivních reakcích. Za účelem ověření jejich superiority oproti jiným zdrojům formaldehydu byla zcela nově optimalizována problematická asymetrická hydroxymethylace isoindolinonů, o které poprvé informovali Massa et al. v roce 2018. Použitím kombinace Takemotova piperidinového katalyzátoru a našeho stabilního surogátu se nám podařilo dramaticky zlepšit všechny parametry reakce a rozšířit její rozsah ze 2 na 34 derivátů isoindolinonu. Byl rovněž proveden pokus ve větším měřítku, enantioselektivní následné transformace a předběžné objasnění mechanismu reakce.
Návaznosti
| MUNI/A/1393/2023, interní kód MU |
|