2025
Pacient s idiopatickou fibrilací komor a dvěma variantami v genu KCNH2: klinická, genetická a funkční analýza
BÉBAROVÁ, Markéta; Natálie JANKOVÁ; Martin KRÁL; Olga ŠVECOVÁ; Stanislava SLADEČEK et al.Základní údaje
Originální název
Pacient s idiopatickou fibrilací komor a dvěma variantami v genu KCNH2: klinická, genetická a funkční analýza
Název anglicky
A patient with idiopathic ventricular fibrillaation and two variants in the KCNH2 gene: clinical, genetic, and functional analysis
Autoři
BÉBAROVÁ, Markéta ORCID; Natálie JANKOVÁ; Martin KRÁL ORCID; Olga ŠVECOVÁ ORCID; Stanislava SLADEČEK; Jiří PACHERNÍK; Jana ZÍDKOVÁ ORCID; Samuel LIETAVA a Tomáš NOVOTNÝ ORCID
Vydání
100. Fyziologické dny, 2025
Další údaje
Jazyk
čeština
Typ výsledku
Konferenční abstrakt
Obor
30201 Cardiac and Cardiovascular systems
Stát vydavatele
Česká republika
Utajení
není předmětem státního či obchodního tajemství
Označené pro přenos do RIV
Ano
Kód RIV
RIV/00216224:14110/25:00140841
Organizační jednotka
Lékařská fakulta
Klíčová slova česky
idiopatická fibrilace komor; genetická varianta; hERG; patch clamp
Klíčová slova anglicky
idiopathic ventricular fibrillation; hERG; genetic variant; patch clamp
Změněno: 18. 3. 2025 09:48, doc. MUDr. Markéta Bébarová, Ph.D.
V originále
Úvod: Idiopatická fibrilace komor (iFK) je život ohrožujícím onemocněním s nejasnou etiologií a patogenezí. U části pacientů s iFK je možné identifikovat varianty v genech kódujících srdeční iontové kanály a asociované proteiny. U jednoho z našich pacientů s iFK jsme nalezli dvě varianty v genu KCNH2 (neboli hERG), který kóduje protein Kv11.1 tvořící α-podjednotku repolarizačního kanálu vedoucího rychlou složku zpožděného draslíkového proudu z buňky IKr. Tato studie se zabývá klinickou a genetickou analýzou probanda a jeho příbuzných a současně funkční analýzou obou detekovaných variant, pravděpodobně patogenní varianty S1021Qfs*98 a pravděpodobně benigní varianty A228V. Metodika: Klinická a genetická analýza probíhá dle běžných zvyklostí na klinických pracovištích. Funkční analýza zahrnuje zejména měření proudu metodou whole cell patch clamp v režimu vnuceného napětí při teplotě 37 °C na buněčné linii CHO (z angl. Chinese hamster ovary) přechodně exprimující buď přirozenou variantu kanálu Kv11.1 (WT), nebo některou z jeho mutovaných variant S1021Qfs*98 a A228V, případně obě varianty současně (S1021Qfs*98/A228V). Současně je analyzován vliv mutace S1021Qfs*98/A228V na expresi a stabilitu proteinu Kv11.1. Výsledky: Provedené pokusy prokázaly patogenní charakter varianty S1021Qfs*98, která významně snižuje proud tekoucí kanálem Kv11.1 (pokles proudu o 70 % při 0 mV: 219,4 pA u WT vs. 65,3 pA u S1021Qfs*98; P < 0,01, n = 17 a 18 u WT, resp. S1021Qfs*98), avšak výrazně nemění většinu časových a napěťových charakteristik vrátkování tohoto kanálu, které by mohly tak významný pokles proudu vysvětlit. Pilotní výsledky naznačují, že mutace S1021Qfs*98/A228V snižuje hladinu protein Kv11.1 v buňce. Zda je toto snížení na úrovni vlastní exprese nebo stability proteinu je cílem pokračujících analýz. Pilotní data rovněž ukázala, že varianta A228V bude pravděpodobně variantou benigní, jak bylo predikováno, protože nevede k výrazným změnám funkce kanálu Kv11.1. Nyní probíhají první měření současně exprimovaných variant S1021Qfs*98/A228V s cílem simulovat stav u heterozygotního nosiče obou variant současně. Výsledky těchto měření nejsou prozatím k dispozici. Závěr: Dosavadní data poukazují na patogenní charakter minimálně jedné z identifikovaných variant v genu KCNH2, konkrétně varianty S1021Qfs*98. Pokud nyní probíhající měření prokážou dysfunkci i u současně exprimovaných variant S1021Qfs*98/A228V, bude otázkou, co brání, minimálně za běžných okolností, opoždění repolarizace myokardu u našeho pacienta nesoucího tyto varianty a nevykazujícího nadlimitní délku trvání intervalu QT na elektrokardiogramu.
Anglicky
The preliminary data showed a loss-of-function in the variant S1021Qfs*98. The analysis of combined expression of both variants will follow.
Návaznosti
| MUNI/A/1641/2024, interní kód MU |
| ||
| NU22-02-00348, projekt VaV |
|