Asymmetric organocatalyzed transfer hydroxymethylation of isoindolinones using formaldehyde surrogates

OTEVŘEL, Jan; David ŠVESTKA; Pavel BOBÁĽ a Mario WASER. Asymmetric organocatalyzed transfer hydroxymethylation of isoindolinones using formaldehyde surrogates. In 53. Syntéza a analýza léčiv, Kurdějov, Česká republika. 2025. ISBN 978-80-280-0773-7.

Základní údaje

Originální název

Asymmetric organocatalyzed transfer hydroxymethylation of isoindolinones using formaldehyde surrogates

Název česky

Asymetrická organokatalyzovaná transferová hydroxymethylace isoindolinonů za použití formaldehydových surogátů

Autoři

OTEVŘEL, Jan; David ŠVESTKA; Pavel BOBÁĽ a Mario WASER

Vydání

53. Syntéza a analýza léčiv, Kurdějov, Česká republika, 2025

---

Další údaje

Jazyk

angličtina

Typ výsledku

Prezentace na konferencích

Obor

30104 Pharmacology and pharmacy

Stát vydavatele

Česká republika

Utajení

není předmětem státního či obchodního tajemství

Odkazy

Sborník abstraktů

Označené pro přenos do RIV

Ne

Organizační jednotka

Farmaceutická fakulta

ISBN

978-80-280-0773-7

Klíčová slova česky

formaldehyd; asymetrická organokatalýza; Takemotův katalyzátor

Klíčová slova anglicky

formaldehyde; asymmetric organocatalysis; Takemoto catalyst

---

Anotace

V originále

The cross-aldol reaction with formaldehyde is a highly efficient method for carbon chain extension, offering excellent atom economy and a significant increase in molecular complexity. Commonly used formaldehyde sources for this homologation include paraformaldehyde, trioxane, and aqueous formaldehyde. However, each of these reagents presents certain drawbacks: paraformaldehyde exhibits poor solubility in organic solvents and undergoes relatively slow depolymerization; trioxane requires acid activation; and formalin may lead to incompatibilities in catalytic systems due to the presence of water and methanol. Alternatively, anhydrous formaldehyde can be generated in situ from suitable precursors under basic conditions. These formaldehyde surrogates have not yet been systematically investigated or applied in enantioselective transformations. To evaluate their potential advantages over conventional formaldehyde sources, a challenging asymmetric hydroxymethylation of isoindolinones, originally reported by Massa et al. in 2018, was thoroughly reoptimized. By employing a piperidine-based Takemoto-type catalyst in combination with our bench-stable surrogate, we significantly improved all reaction parameters and expanded the substrate scope from 2 to 34 isoindolinone derivatives. A scale-up experiment, enantioselective downstream transformations, and preliminary mechanistic studies were also performed.

Česky

Zkřížené aldolová reakce s formaldehydem představuje vysoce efektivní metodu prodlužování uhlíkového řetězce, která je velmi přínosná z hlediska atomové ekonomie i nárůstu molekulové komplexity. Pro tuto homologizační reakci se běžně používají různé zdroje formaldehydu, jako jsou paraformaldehyd, trioxan nebo vodný roztok formaldehydu (formalin). Jejich použití však přináší několik nevýhod – paraformaldehyd je špatně rozpustný v organických rozpouštědlech a vykazuje relativně pomalé depolymerizaci, trioxan vyžaduje aktivaci kyselinou a formalin může způsobovat nekompatibility v katalytických systémech v důsledku přítomnosti vody a methanolu. Alternativou je bezvodý formaldehyd generovaný in situ z vhodných prekurzorů za bazických podmínek [1]. Tyto náhradní zdroje formaldehydu však dosud nebyly systematicky zkoumány ani využity v enantioselektivních reakcích. Za účelem ověření jejich předností oproti jiným zdrojům formaldehydu byla znovu optimalizována náročná asymetrická hydroxymethylace isoindolinonů, kterou poprvé popsali Massa a kol. v roce 2018 [2]. Použitím kombinace piperidinového katalyzátoru Takemotova typu a našeho stabilního surogátu se podařilo výrazně zlepšit všechny reakční parametry a rozšířit rozsah reakce ze 2 na 34 derivátů isoindolinonu. Bylo rovněž provedeno zvětšení měřítka reakce, enantioselektivní následné transformace produktů a předběžné mechanistické studie [3].