2004
Vliv psychotropních látek na metabolickou aktivitu klinicky nejvýznamnjších izoenzym cytochromu p-450
DOSTÁLEK, MiroslavZákladní údaje
Originální název
Vliv psychotropních látek na metabolickou aktivitu klinicky nejvýznamnjších izoenzym cytochromu p-450
Název česky
Vliv psychotropních látek na metabolickou aktivitu klinicky nejvýznamnjších izoenzym cytochromu p-450
Název anglicky
Effect of psychotropic drubstances on metabolic activity on metabolic activity of clinically most important isoenzymes of cytochrome P-450
Autoři
DOSTÁLEK, Miroslav
Vydání
Brno, 135 s. Disertaní práce, 2004
Nakladatel
Masarykova Univerzita
Další údaje
Jazyk
čeština
Typ výsledku
Odborná kniha
Obor
30104 Pharmacology and pharmacy
Stát vydavatele
Česká republika
Utajení
není předmětem státního či obchodního tajemství
Kód RIV
RIV/00216224:14110/04:00010732
Organizační jednotka
Lékařská fakulta
Klíčová slova anglicky
St. Johns wort; methamphetamine
Štítky
Změněno: 31. 5. 2005 10:34, PharmDr. Miroslav Dostálek, Ph.D.
V originále
Úkolem pedkládané disertaní práce bylo experimentální studium vlivu psychotropních látek metamfetaminu, fluoxetinu, kombinace metamfetaminu s fluoxetinem a standardizovaného extraktu LI 160 (Hypericum perforatum) - na metabolickou aktivitu klinicky nejvýznamnjších izoenzym cytochromu P-450. K provádným experimentm byli použiti dosplí samci potkan kmene Wistar, experimenty byly provedeny jak na celém zvíeti, tak na modelu izolovaných perfundovaných jater. První ást práce prokázala vliv metamfetaminu, fluoxetinu i kombinace obou látek na farmakokinetiku dextrometorfanu a midazolamu, marker metabolické aktivity izoenzym CYP2D2 a CYP3A1/2. Nejvýznamnjším nálezem bylo signifikantní zvtšení ploch pod kivkou hlavního metabolitu dextrometorfanu (dextrorfanu) i AUC všech detekovaných metabolit midazolamu po aplikaci metamfetaminu, které bylo do znané míry antagonizováno kombinací s inhibin psobícím fluoxetinem. Námi zjištné farmakokinetické parametry dextrometorfanu a midazolamu byly velmi blízké hodnotám díve prezentovaným jinými autory. Druhá ást práce provedená na modelu izolovaných perfundovaných jater prokázala výrazný stimulaní úinek metamfetaminu na hydroxylaci tolbutamidu jako modelovou reakci katalyzovanou CYP2C6, a rovnž na O-demetylaci dextrometorfanu - reakci katalyzovanou CYP2D2. Naproti tomu nebyl zjištn statisticky významný vliv na hydroxylaci midazolamu, reakci katalyzovanou izoenzymem CYP3A1/2. Bylo potvrzeno významné inhibiní psobení fluoxetinu aplikovaného samostatn i v kombinaci s metamfetaminem na aktivity všech studovaných izoenzym CYP2C6, CYP2D2 a CYP3A1/2. V závrené ásti vnované úinkm standardizovaného extraktu tezalky tekované (LI 160) byl popsán statisticky významný inhibiní vliv na aktivitu CYP2C6, avšak aktivita izoenzym CYP2D2 a CYP3A1/2 byla signifikantn zvýšena. Z výsledk naší studie vyplývá, že mechanismus farmakokinetických interakcí s tezalkou tekovanou se neodehrává na úrovni P-glykoproteinu, nýbrž CYP3A1/2. Výsledky naší práce, které prokazují vliv metamfetaminu, kombinace metamfetaminu a fluoxetinu a standardizovaného extraktu LI 160 na metabolickou aktivitu nejvýznamnjších izoenzym cytochromu P-450, mohou být v budoucnu pínosem pro klinickou praxi, zejména v oblasti látkových závislosti i farmakoterapie depresivní poruchy. Porovnání výsledk získaných na celém zvíeti a izolovaném orgánu potvrdilo, že izolovaná perfundovaná játra jsou vhodným experimentálním modelem ke sledování biotransformaních pemn látek, nebo získané výsledky jsou srovnatelné s výsledky experiment na celém zvíeti.
Anglicky
The aim of presented Ph.D. thesis was to study the influence of psychotropic substances methamphetamine, fluoxetine, the combination of methamphetamine with fluoxetine and standardized extract LI 160 (Hypericum perforatum) on metabolic activity of clinically most important isoenzymes of cytochrome P-450. Experiments were performed on adult Wistar male rates both on intact animals and on the model of isolated perfused livers. The first part of the thesis showed the influence of methamphetamine, fluoxetine and their combination on pharmacokinetics of dextromethorphan and midazolam, the markers of a metabolic activity of isoenzymes CYP2D2 and CYP3A1/2. The most important finding was the significant increase of areas under curve of main metabolite of dextromethorphan (dextrorphan) and AUC of all detected metabolites of midazolam after the application of methamphetamine, which was in combination with inhibitive acting fluoxetine considerably antagonized. Our determined pharmacokinetic parameters of dextromethorphan and midazolam were similar to the previously published parameters of other authors. The second part of thesis realized on isolated perfused livers showed the significant effect of methamphetamine on hydroxylation of tolbutamide as an model reaction catalyzed by CYP2D6 and also on the O-demethylation of dextromethorphan a reaction catalyzed by CYP2D2. On the other hand, the statistically significant effect on hydroxylation of midazolam, a reaction catalyzed by isoenzyme CYP3A1/2 was not detected. An inhibitory influence of fluoxetine applied either alone or in the combination with methamphetamine on activities of each of the studied isoenzymes CYP2D6, CYP2D2, CYP3A1/2 was confirmed. In the final part dealing with the effects of standardized extract of St. Johns worth (LI 160) a statistically significant inhibitory effect on the activity of CYP2C6 was described, however the activity of isoenzymes CYP2D2 and CYP3A1/2 was significantly increased. From the result of our study came out, that mechanism of pharmacokinetic interactions of St. Johns worth extract does not imply the P-glycoprotein, but CYP3A1/2. Our findings demonstrating the influence of methamphetamine, a combination of methamphetamine with fluoxetine and standardized extract LI 160 on metabolic activity of most important isoenzymes of cytochrome P-450 can in the future contribute to the clinical practice, particularly in the area of substance abuse or to the pharmacotherapy of depressive disorders. Comparison of the results obtained in intact animal and on isolated organ confirmed that isolated perfused liver is a good experimental model for study of biotransformation reactions of substances, because obtained results respond to the results gained from an intact animal.