2005
Effect of sigma receptor ligand haloperidol on cardiac excitability
NOVÁKOVÁ, Marie, Markéta BÉBAROVÁ, Michal PÁSEK, Peter MATEJOVIČ, Bohuslava TARABOVÁ et. al.Základní údaje
Originální název
Effect of sigma receptor ligand haloperidol on cardiac excitability
Název česky
Účinek ligandu sigma receptoru haloperidolu na srdeční excitabilitu
Autoři
NOVÁKOVÁ, Marie (203 Česká republika, garant), Markéta BÉBAROVÁ (203 Česká republika), Michal PÁSEK (203 Česká republika), Peter MATEJOVIČ (203 Česká republika), Bohuslava TARABOVÁ (703 Slovensko) a Lubica LACINOVÁ (703 Slovensko)
Vydání
Physiological Research, Praha, Inst of Physiology, Academy of Sciences, 2005, 0862-8408
Další údaje
Jazyk
angličtina
Typ výsledku
Článek v odborném periodiku
Obor
30105 Physiology
Stát vydavatele
Česká republika
Utajení
není předmětem státního či obchodního tajemství
Impakt faktor
Impact factor: 1.806
Kód RIV
RIV/00216224:14110/05:00013056
Organizační jednotka
Lékařská fakulta
Klíčová slova anglicky
sigma receptor; haloperidol; cardiac excitability
Změněno: 18. 1. 2006 08:50, prof. MUDr. Marie Nováková, Ph.D.
V originále
Sigma receptor ligand haloperidol is a psychotropic drug used in the treatment of various psychiatric disorders. Severe cardiovascular side effects (mostly ventricular arrhythmias) have been reported. Thus, we have investigated the effects of haloperidol on the sodium current INa and potassium currents, the transient outward current Ito, the current at the end of 250ms-impulse IK,end (that is mainly composed of the delayed rectifier current IK) and the inward rectifier current IK1. Experiments were performed on enzymatically isolated rat ventricular cardiomyocytes by whole cell patch clamp technique at room temperature. Haloperidol inhibited reversibly and in concentration-dependent manner amplitudes of all tested ion currents with 39% inhibition of INa, 39% inhibition of Ito and 14% inhibition of IK,end in the presence of 1 ľmol/l and 95% inhibition of INa, 80% inhibition of Ito, 37% inhibition of IK,end and 29 % inhibition of IK1 in the presence of 10 ľmol/l haloperidol. Inhibition of Ito was voltage-independent, with a small (-1.4 mV; P<0.05) hyperpolarizing shift of the steady state inactivation curve. The apparent inactivation of Ito was accelerated in the presence of haloperidol (t = 27.4 ą 3.3 ms in the absence and 6.9 ą 2.3 ms in the presence of 10 ľmol/l haloperidol). Inhibition of both other tested potassium currents IK,end and IK1 did not depend on membrane voltage as well. We conclude that haloperidol causes reversible and concentration-dependent inhibition of sodium and potassium membrane currents in rat ventricular cardiomyocytes with the highest effectivity on INa and Ito. In the case of potassium currents, the inhibition was voltage-independent. The observed acceleration of apparent inactivation of Ito after aplication of haloperidol is a typical sign of interaction with Ito-channels in the open state. Simultaneously, the negligible effect of haloperidol on the steady state inactivation curve of Ito implies no interaction with the channels in the inactivated state. However, further examination with lower haloperidol concentrations is needed in order to explain frequent ventricular dysrythmias in haloperidol-treated patients.
Česky
Haloperidol je jedním z klinicky nejčastěji používaných ligandů sigma receptorů. Jedná se o psychotropní látku, užívanou především při léčbě závažných psychiatrických onemocnění (schizofrenie, delirium apod.). Po jeho aplikaci jsou často popisovány nežádoucí vedlejší účinky na kardiovaskulární systém - tachyarytmie, KES, palpitace, vysoký krevní tlak a často i náhlá srdeční smrt. V naší práci jsme zjišťovali účinek haloperidolu na sodíkový proud INa a draslíkové proudy, přechodný proud z buňky Ito, proud na konci 250ms-impulzu IK,end (převážně sestává ze zpožděného proudu z buňky IK) a proud IK1. Iontové proudy byly měřeny metodou vnuceného napětí (voltage clamp) na celé buňce (whole cell patch clamp), na enzymaticky izolovaných komorových srdečních buňkách potkana kmene Wistar za pokojové teploty. Haloperidol reverzibilně inhiboval amplitudy všech zkoumaných proudů a tato inhibice byla koncentraně závislá (pod vlivem 1 umol/l haloperidolu - 39% inhibice INa, 39% inhibice Ito a 14% inhibice IK,end; pod vlivem 10 umol/l haloperidolu - 95% inhibice INa, 80% inhibice Ito, 37% inhibice IK,end a 29 % inhibice IK1). Inhibice Ito byla napěťově nezávislá, s malým posunem křivky ustálené inaktivace doleva (-1.4 mV; P<0.05). Zdánlivá inaktivace Ito byla haloperidolem urychlena (t = 27.4 +/- 3.3 ms v kontrole a 6.9 +/- 2.3 ms pod vlivem 10 umol/l haloperidolu). Inhibice obou dalších zkoumaných draslíkových proudů - IK,end a IK1 byla také napěťově nezávislá. Haloperidol působí reverzibilní a koncentračně závislou blokádu sodíkového a draslíkových membránových proudů v komorových kardiomyocytech potkana, přičemž nejúčinněji inhibuje INa a Ito. U draslíkových proudů je inhibice napěťově nezávislá. Pozorované zrychlení zdánlivé inaktivace Ito po aplikaci haloperidolu je typickou známkou interakce s Ito-kanály v otevřeném stavu. Vzhledem k zanedbatelnému účinku haloperidolu na křivku ustálené inaktivace Ito předpokládáme minimální interakci látky s kanály v inaktivovaném stavu. Bude nezbytné provést další měření s nižšími koncentracemi haloperidolu, aby bylo možno objasnit poměrně často popisované arytmogenní účinky u pacientů léčených haloperidolem i jinými ligandy sigma receptorů.
Návaznosti
| GA305/04/1385, projekt VaV |
|