VPLYV POHLAVIA NA BIOTRANSFORMÁCIU DEXTROMETORFANU, FENACETÍNU A TOLBUTAMIDU V PREKLINICKOM EXPERIMENTE

ZAHRADNÍKOVÁ, Lucia, Ondřej ZENDULKA, Jan JUŘICA a Eva HADAŠOVÁ. VPLYV POHLAVIA NA BIOTRANSFORMÁCIU DEXTROMETORFANU, FENACETÍNU A TOLBUTAMIDU V PREKLINICKOM EXPERIMENTE. In Jubilejní 50. studentská vědecká konference. Program a abstrakta. Brno: Lékařská fakulta Masarykovy Univerzity v Brně, 2006, s. 45-45.

Základní údaje

• Originální název: VPLYV POHLAVIA NA BIOTRANSFORMÁCIU DEXTROMETORFANU, FENACETÍNU A TOLBUTAMIDU V PREKLINICKOM EXPERIMENTE
• Název česky: VPLYV POHLAVIA NA BIOTRANSFORMÁCIU DEXTROMETORFANU, FENACETÍNU A TOLBUTAMIDU V PREKLINICKOM EXPERIMENTE
• Název anglicky: The influence of gender on metabolic activity of enzymatic system of cytochrome P450 in the model of isolated perfused rat liver.
• Autoři: ZAHRADNÍKOVÁ, Lucia, Ondřej ZENDULKA, Jan JUŘICA a Eva HADAŠOVÁ.
• Vydání: Brno, Jubilejní 50. studentská vědecká konference. Program a abstrakta. od s. 45-45, 1 s. 2006.
• Nakladatel: Lékařská fakulta Masarykovy Univerzity v Brně

Další údaje

• Originální jazyk: slovenština
• Typ výsledku: Stať ve sborníku
• Obor: 30104 Pharmacology and pharmacy
• Stát vydavatele: Česká republika
• Utajení: není předmětem státního či obchodního tajemství
• Organizační jednotka: Lékařská fakulta
• Klíčová slova anglicky: Cytochróm P-450; vplyv pohlavia; model izolovanej perfundovanej pečene
• Štítky: Cytochróm P-450, model izolovanej perfundovanej pečene, vplyv pohlavia

Anotace

Preklinické experimenty sú založené na využívaní zvieracích modelov k predikcii vplyvu látky na ľudský oragnizmus. Cytochróm P-450 (CYP-450) hraje kľúčovú úlohu v biotransformačných procesoch veľkého množstva xenobiotík. Je to enzymatický systém podieľajúci sa na tvorbe cholesterolu a žlčových kyselín, steroidov, prostacyklínov a tromboxanu A2 (Nelson a kol., 1996). Interindividuálna variabilita aktivity oxidatívnych a konjugačných enzýmov, hlavne CYP-450, môže byť zapríčinené roznymi faktormi ako napr. druh, pohlavie, vek, genetický základ jedinca, alebo interakcie medzi súčastne podávanými loiečivami, dosledkom čoho može byť rozna farmakoterapeutická účinnosť liečiva , ako aj výskyt a intenzita nežiadúcich až toxických účinkov. Predkladanou prácou by sme radi prispeli k odhalenie možných zmien metabolickej aktivity enzymatického systému CYP-450 potkanov kmeňa Wistar sposobených vplyvom pohlavia. V našom experimente sme použili model izolovaných perfundovaných pečení, ktorý veľmi dobre napodobňuje podmienky podobné podmienkam v živom organizme. Dobrú koreláciu výsledkov biotransformačných procesov získaných na modele izolovanej perfundovanej pečene potvrdili mnohé porovnávajúce štúdie (Bickel a Minder, 1970; Von Bahr a kol., 1970). V literatúre je na tému opvlyvnenia CYP-450 pohlavím opublikovaných len málo článkov, ktoré sa navyše v názoroch podstatne líšia. Štúdia ktorá skúmala vplyv pohlavia na aktivitu cytochrómu P450 u izoforiem 1A2, 2C, 2E1 a 3A na ľuďoch, tvrdí že pohlavie nemá vplyv na expresiu žiadneho z proteínov CYP-450 (George a kol., 1995). Naopak ďalšia aktuálnejšia práca tvrdí, že expresia pečeňových izoforiem CYP-450, hlavne 2B1, bola vyššia u samcov než u samíc potkanov kmeňa Wistar (Suzuki, 2005). Podobne ďalšia práca Nakamuru a kol. tvrdí, že koncentrácia CYP1A2 and CYP2E1 v tkanivách samíc, bola vyššia než u samcov (Nakamura kol., 2005). Podľa Parkinsona a kol. boli zaznamenané rozdiely vplyvu pohlavia na aktivitu CYP-450 v testovaných vzorkách mikrozómov u ľudí. Marker CYP3A4 bol vyšší u žien než u mužov, aj keď rozdiel nebol značný. Ďalej štúdia tvrdí, že ženy matabolizujú vo vyššej miere CYP3A4 (2 krát rýchlejšie) ako samci (Parkinson a kol., 2004). Žiadna z uvedených prác však nebola prevádzaná komplexne na izolovanom orgáne, ako v našom prípade, čo považujeme za výhodu, vzhľadom na podmienky blízke fyziologickému stavu v našom experimente. Na základe nami získaných výsledkov môžeme tvrdiť, že aktivita metabolických izoenzýmov bola len v jednom prípade vyššia u samíc (metabolizovali touto cestou rýchlejšie) než u samcov. Týkalo sa to izoformy CYP2D2, kde bol ako selektívny marker použitý dextrometorfan. Pri ostatných dvoch nami sledovaných izoformách (CYP2C6 – selektívny marker tolbutamid a CYP1A2 – selektívny marker fenacetín) prejavili potkani kmeňa Wistar oproti izoforme 2D2 vyššiu aktivitu, pričom však samice metabolizovali pomalšie ako samci u oboch nami sledovaných typov enzýmu. Záverom si na základe našich výsledkov myslíme , že by sa mal klásť väčší dôraz na možnosť vplyvu pohlavia na úpravu dávkovania u xenobiotík ktoré sú bitransformované enzymatickým systémom CYP450 u nami sledovaných izoforiem: CYP2D2, 2C6 a 1A2.

Anotace česky

Preklinické experimenty sú založené na využívaní zvieracích modelov k predikcii vplyvu látky na ľudský oragnizmus. Cytochróm P-450 (CYP-450) hraje kľúčovú úlohu v biotransformačných procesoch veľkého množstva xenobiotík. Je to enzymatický systém podieľajúci sa na tvorbe cholesterolu a žlčových kyselín, steroidov, prostacyklínov a tromboxanu A2 (Nelson a kol., 1996). Interindividuálna variabilita aktivity oxidatívnych a konjugačných enzýmov, hlavne CYP-450, môže byť zapríčinené roznymi faktormi ako napr. druh, pohlavie, vek, genetický základ jedinca, alebo interakcie medzi súčastne podávanými loiečivami, dosledkom čoho može byť rozna farmakoterapeutická účinnosť liečiva , ako aj výskyt a intenzita nežiadúcich až toxických účinkov. Predkladanou prácou by sme radi prispeli k odhalenie možných zmien metabolickej aktivity enzymatického systému CYP-450 potkanov kmeňa Wistar sposobených vplyvom pohlavia. V našom experimente sme použili model izolovaných perfundovaných pečení, ktorý veľmi dobre napodobňuje podmienky podobné podmienkam v živom organizme. Dobrú koreláciu výsledkov biotransformačných procesov získaných na modele izolovanej perfundovanej pečene potvrdili mnohé porovnávajúce štúdie (Bickel a Minder, 1970; Von Bahr a kol., 1970). V literatúre je na tému opvlyvnenia CYP-450 pohlavím opublikovaných len málo článkov, ktoré sa navyše v názoroch podstatne líšia. Štúdia ktorá skúmala vplyv pohlavia na aktivitu cytochrómu P450 u izoforiem 1A2, 2C, 2E1 a 3A na ľuďoch, tvrdí že pohlavie nemá vplyv na expresiu žiadneho z proteínov CYP-450 (George a kol., 1995). Naopak ďalšia aktuálnejšia práca tvrdí, že expresia pečeňových izoforiem CYP-450, hlavne 2B1, bola vyššia u samcov než u samíc potkanov kmeňa Wistar (Suzuki, 2005). Podobne ďalšia práca Nakamuru a kol. tvrdí, že koncentrácia CYP1A2 and CYP2E1 v tkanivách samíc, bola vyššia než u samcov (Nakamura kol., 2005). Podľa Parkinsona a kol. boli zaznamenané rozdiely vplyvu pohlavia na aktivitu CYP-450 v testovaných vzorkách mikrozómov u ľudí. Marker CYP3A4 bol vyšší u žien než u mužov, aj keď rozdiel nebol značný. Ďalej štúdia tvrdí, že ženy matabolizujú vo vyššej miere CYP3A4 (2 krát rýchlejšie) ako samci (Parkinson a kol., 2004). Žiadna z uvedených prác však nebola prevádzaná komplexne na izolovanom orgáne, ako v našom prípade, čo považujeme za výhodu, vzhľadom na podmienky blízke fyziologickému stavu v našom experimente. Na základe nami získaných výsledkov môžeme tvrdiť, že aktivita metabolických izoenzýmov bola len v jednom prípade vyššia u samíc (metabolizovali touto cestou rýchlejšie) než u samcov. Týkalo sa to izoformy CYP2D2, kde bol ako selektívny marker použitý dextrometorfan. Pri ostatných dvoch nami sledovaných izoformách (CYP2C6 – selektívny marker tolbutamid a CYP1A2 – selektívny marker fenacetín) prejavili potkani kmeňa Wistar oproti izoforme 2D2 vyššiu aktivitu, pričom však samice metabolizovali pomalšie ako samci u oboch nami sledovaných typov enzýmu. Záverom si na základe našich výsledkov myslíme , že by sa mal klásť väčší dôraz na možnosť vplyvu pohlavia na úpravu dávkovania u xenobiotík ktoré sú bitransformované enzymatickým systémom CYP450 u nami sledovaných izoforiem: CYP2D2, 2C6 a 1A2.

Anotace anglicky

We studied the influence of gender on selected isoenzymes using the following drugs as specific markers: tolbutamide for CYP2C6, dextromethorphan for CYP2D2, phenacetin for CYP1A2 and nifedipine for CYP3A4. CYP2D2 activity in rat females was significantly higher than in males. Also the final concentration of a marker metabolite (dextrorphan) in females was higher only in CYP2D2. The elevation was 10% in the 60th min and 9% in the 120th min. In contrast activity in CYP subfamily in females was lower than in males. All last three isoforms of CYP450, CYP2C6 (tolbutamid), CYP1A2 (phenacetin) and CYP3A4 (nifedipine), showed lower activity when compared to CYP2D2, and female metabolization rate was slower than in males.

Návaznosti

• MSM0021622404, záměr: Název: Vnitřní organizace a neurobiologické mechanismy funkčních systémů CNS

Investor: Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR, Vnitřní organizace a neurobiologické mechanismy funkčních systémů CNS