Využití dendritických buněk loadovaných monoklonálním imunoglobulinem k vakcinaci pacientů s mnohočetným myelomem: preklinické výsledky klinické studie fáze II.

OČADLÍKOVÁ, Darina, Lenka ZAHRADOVÁ, Lucie KOVÁŘOVÁ, Jaroslav MICHÁLEK a Roman HÁJEK. Využití dendritických buněk loadovaných monoklonálním imunoglobulinem k vakcinaci pacientů s mnohočetným myelomem: preklinické výsledky klinické studie fáze II. In XXI. Olomoucké hematologické dny s mezinárodní účastí. 2007. ISBN 978-80-7346-078-5.

Základní údaje

• Originální název: Využití dendritických buněk loadovaných monoklonálním imunoglobulinem k vakcinaci pacientů s mnohočetným myelomem: preklinické výsledky klinické studie fáze II.
• Název anglicky: The use of dendritic cells loaded with monoclonal immunoglobulin for the vaccination af myeloma patients: the preclinical results of a phase I/II clinical trial.
• Autoři: OČADLÍKOVÁ, Darina (203 Česká republika, garant), Lenka ZAHRADOVÁ (203 Česká republika), Lucie KOVÁŘOVÁ (203 Česká republika), Jaroslav MICHÁLEK (203 Česká republika) a Roman HÁJEK (203 Česká republika).
• Vydání: XXI. Olomoucké hematologické dny s mezinárodní účastí. 2007.

Další údaje

• Originální jazyk: čeština
• Typ výsledku: Konferenční abstrakt
• Obor: 30200 3.2 Clinical medicine
• Stát vydavatele: Česká republika
• Utajení: není předmětem státního či obchodního tajemství
• Kód RIV: RIV/00216224:14110/07:00019218
• Organizační jednotka: Lékařská fakulta
• ISBN: 978-80-7346-078-5
• Klíčová slova anglicky: Multiple myeloma; Dendritic cell; vaccine.
• Štítky: dendritic cell, multiple myeloma, vaccine.
• Příznaky: Mezinárodní význam, Recenzováno

Anotace

V roce 2004 proběhla v našem centru první klinická studie fáze II, kde byl pacientům s mnohočetným myelomem (MM) podáván monoklonální imunoglobulin (Id-protein) po konjugaci s imunogenním nosičem keyhole limpet hemocyanin (KLH). Vakcína byla použita ve skupině 12 nemocných se stabilním nebo mírně aktivním onemocněním. Výsledky naznačily, že imunitní systém nemocných je schopen reakce na podaný antigen, který však není natolik imunogenní, aby vyvolal klinickou odpověď. Proto byla v našich laboratořích připravena vakcína nové generace s využitím dendritických buněk (DB), které jsou považovány za nejúčinnější antigen-prezentující buňky. DB byly získány z periferní krve pacientů s MM a kultivovány 9 dnů za přítomnosti cytokinů IL-4 a GM-CSF. Pátý den kultivace byl přidán autologní Id-protein vyizolovaný z plazmy pacientů metodou afinitní chromatografie. Úplné dozrání DB bylo dokončeno přidáním TNF-alfa. Devátý den kultivace byly pacientům splňujícím kritéria zařazení do studie (po vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací kmenových buněk se stabilním nebo mírně aktivním onemocněním, u kterých nebyla indikovaná standardní terapie) podávány plně zralé DB loadované Id-proteinem v množství vyšším než 1x106 (průměr 9,52 x 106 DB). Kontrola připravené vakcíny byla prováděna z hlediska kvality (bezpečnostní testy na přítomnost endotoxinu, mykoplazmat a mikrobiologické vyšetření, flowcytometrický panel) a kvantity (dostatečný počet vitálních, zralých a funkčních buněk). Od června 2006 do ledna 2007 bylo aplikováno celkem 24 vakcín 4 pacientům. Každý pacient obdržel 6 vakcín s odstupem 1 měsíce. Zralé DB loadované Id-proteinem splňovaly kritéria pro klinickou aplikaci: vitalita a počet buněk, morfologie a funkční charakteristika DB s více než 40% HLADR+CD80/CD86+DB (50,10-99,30%, průměr 87,08% pro HLADR/CD86+DB), vyšší exprese CD80, CD83 a CD86 povrchových antigenů po naloadování Id-proteinem a in vitro dozrání DB z 5,18% na 94,83% (průměr) pro CD86+DB. Všechny vakcíny byly velmi dobře tolerovány bez vedlejších účinků a projevů toxicity. Klinická studie bude dále pokračovat po zařazení dalších vybraných pacientů s MM.

Anotace anglicky

Background: Adjuvant immunotherapy with antigen-loaded dendritic cells (DCs) represents a novel and relatively non-toxic treatment modality for multiple myeloma (MM). Malignant cells in MM produce a monoclonal immunoglobulin (idiotypic protein) which is considered a tumor-specific antigen and can be used for the induction of T lymphocytes. To enhance the anti-myeloma immune response, the idiotypic protein (Id-protein) can be loaded into autologous DCs and used for vaccination. Aims: The aim of this study was to evaluate DC-based vaccine preclinically and test the safety and the immune response of the vaccine in patients with MM. Patients and Methods: Pre-clinical testing was performed in 8 patients with MM. DC loaded with autologous myeloma cells were used for autologous T cell stimulation in vitro. After succesful preclinical testing, we have vaccinated 4 patients with stable disease or asymptomatic slow progressive disease according to EBMT criteria. Patients were pre-treated with high-dose chemotherapy and auto-PBSCT. DC precursors were isolated as an adherent fraction from peripheral blood of the myeloma patients. DCs were prepared in vitro and loaded with Id-protein under GMP conditions as previously described (Ocadlikova et al.Med Oncol 2006, 23: 377-384). Patients were vaccinated every 4 weeks subcutaneously with 6 doses, each containing 1,46-18,1 e 06 (mean 9,52 e 06) DCs. The immune response was evaluated by flow cytometry, Elispot and the skin test of hypersensitivity. Results: IFN-gamma production of T cells stimulated with autologous myeloma cell loaded DC was observed. After successful pre-clinical testing a clinical phase I/II trial was initiated. A total of 24 vaccines were applied to 4 patients so far (January 2007). The viability, number and functional characteristics of in vitro matured DCs loaded with Id-protein were satisfactory with 50,10-99,3% (mean 87,08%) of HLADR/CD86+ cells. Each vaccination was well tolerated with only mild fever in 1 patient. No grade II-IV. toxicity appeared. The clinical trial is ongoing and a total of 12 patients is planned to be evaluated. Conclusions: Vaccination with Id-protein loaded autologous dendritic cells demonstrates feasibility and safety in patients with multiple myeloma pre-treated with high dose chemotherapy.

Návaznosti

• NR8945, projekt VaV: Název: Buněčná imunoterapie s využitím různých nádorových antigenů u mnohočetného myelomu

Investor: Ministerstvo zdravotnictví ČR, Buněčná imunoterapie s využitím různých nádorových antigenů u mnohočetného myelomu