Dasatinib Promotes BIM Dependent Apoptosis Via MEK/ERK without Need for Permanent BCR-ABL Inhibition

ŠIMARA, Pavel, Stanislav STEJSKAL, Martina PETERKOVÁ, Irena KRONTORÁD KOUTNÁ, Zdeněk RÁČIL a Jiří MAYER. Dasatinib Promotes BIM Dependent Apoptosis Via MEK/ERK without Need for Permanent BCR-ABL Inhibition. In ASH 2010. 2010. ISSN 1528-0020.

Základní údaje

Originální název

Dasatinib Promotes BIM Dependent Apoptosis Via MEK/ERK without Need for Permanent BCR-ABL Inhibition

Autoři

ŠIMARA, Pavel (203 Česká republika, domácí), Stanislav STEJSKAL (203 Česká republika, domácí), Martina PETERKOVÁ (203 Česká republika, domácí), Irena KRONTORÁD KOUTNÁ (203 Česká republika, garant, domácí), Zdeněk RÁČIL (203 Česká republika, domácí) a Jiří MAYER (203 Česká republika, domácí)

Vydání

ASH 2010, 2010

---

Další údaje

Jazyk

angličtina

Typ výsledku

Konferenční abstrakt

Obor

30200 3.2 Clinical medicine

Stát vydavatele

Spojené státy

Utajení

není předmětem státního či obchodního tajemství

Odkazy

URL

Impakt faktor

Impact factor: 10.558

Kód RIV

RIV/00216224:14330/10:00046220

Organizační jednotka

Fakulta informatiky

ISSN

Klíčová slova anglicky

dasatinib; CML

---

Anotace

V originále

Chronic myeloid leukaemia (CML) is a clonal disorder of haematopoietic stem cells, characterized by constitutively active BCR-ABL kinase. It was previously shown, that transient inhibition of BCR-ABL by tyrosin kinase inhibitor (TKI) dasatinib induces apoptosis in CML cells (Shah 2008). Dasatinib mediated apoptosis is accompanied by increasing expression level of proapoptotic protein BIM and inhibition of its degradation in proteasome. Our aim is to find alterations in BCR-ABL downstream pathways and changes in BIM expression after pulse (wash-out after 20min) or continuous treatment with TKI dasatinib alone or in combination with proteasome inhibitor bortezomib in K562 cells. Higher mRNA levels of BIM were confirmed in both transiently and continuously treated (100nM dasatinib) K562 cells compared to low dose continuous (1nM dasatinib) treatment. Western blot analysis of BCR-ABL induced signalling pathways activity revealed, among others, sustained inhibition of MEK/ERK pathway even in the case of re-activation of BCR-ABL after drug wash-out. MEK/ERK inhibition leads to activation of proapoptotic BIM expression and inhibition of its degradation. We used bortezomib, a reversible inhibitor of proteasome, in order to test the block of BIM degradation in dasatinib treated cells. However, we have not found any difference in cell viability caused by adding of 30nM bortezomib to dasatinib treated cells neither in continuous or transient exposure. These findings suggest that equal increase of BIM in the case of pulse and continuous dasatinib treatment is caused by MEK/ERK inhibition in cells with restored BCR-ABL activity.

---

Návaznosti

MSM0021622430, záměr

Název: Funkční a molekulární charakteristiky nádorových a normálních kmenových buněk - identifikace cílů pro nová terapeutika a terapeutické strategie Investor: Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR, Funkční a molekulární charakteristiky nádorových a normálních kmenových buněk - identifikace cílů pro nová terapeutika a terapeutické strategie

2B06052, projekt VaV

Název: Vytipování markerů, screening a časná diagnostika nádorových onemocnění pomocí vysoce automatizovaného zpracování multidimenzionálních biomedicínských obrazů (Akronym: Biomarker) Investor: Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy ČR, Vytipování markerů, screening a časná diagnostika nádorových onemocnění pomocí vysoce automatizovaného zpracování multidimenzionálních biomedicínských obrazů