2011
The Cyclin K/Cdk12 complex maintains genomic stability via regulation of expression of DNA damage response genes
BLAŽEK, Dalibor, Jiří KOHOUTEK, Koen BARTHOLOMEEUSEN, Eric JOHANSEN, Petra HULINKOVÁ et. al.Základní údaje
Originální název
The Cyclin K/Cdk12 complex maintains genomic stability via regulation of expression of DNA damage response genes
Název česky
Cyklin K/Cdk12 komplex udrzuje genomovou stabilitu regulaci exprese DNA damage response genu
Autoři
BLAŽEK, Dalibor (203 Česká republika, garant, domácí), Jiří KOHOUTEK (203 Česká republika), Koen BARTHOLOMEEUSEN (840 Spojené státy), Eric JOHANSEN (840 Spojené státy), Petra HULINKOVÁ (203 Česká republika), Zeping P. LUO (840 Spojené státy), Peter CIMERMANCIC (840 Spojené státy), Jernej ULE (826 Velká Británie a Severní Irsko) a Matija B. PETERLIN (840 Spojené státy)
Vydání
Genes & Development, Spojené státy americké, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2011, 0890-9369
Další údaje
Jazyk
angličtina
Typ výsledku
Článek v odborném periodiku
Obor
Genetika a molekulární biologie
Stát vydavatele
Spojené státy
Utajení
není předmětem státního či obchodního tajemství
Odkazy
Impakt faktor
Impact factor: 11.659
Kód RIV
RIV/00216224:14740/11:00050490
Organizační jednotka
Středoevropský technologický institut
UT WoS
000296496100005
Klíčová slova anglicky
P-TEFb; Cdk12; CycK; Cdk9; DNA damage; transcription
Příznaky
Mezinárodní význam, Recenzováno
Změněno: 31. 7. 2013 13:09, Olga Křížová
V originále
Various cyclin-dependent kinase (Cdk) complexes have been implicated in the regulation of transcription. In this study, we identified a 70-kDa Cyclin K (CycK) that binds Cdk12 and Cdk13 to form two different complexes (CycK/Cdk12 or CycK/Cdk13) in human cells. The CycK/Cdk12 complex regulates phosphorylation of Ser2 in the C-terminal domain of RNA polymerase II and expression of a small subset of human genes, as revealed in expression microarrays. Depletion of CycK/Cdk12 results in decreased expression of predominantly long genes with high numbers of exons. The most prominent group of down-regulated genes are the DNA damage response genes, including the critical regulators of genomic stability: BRCA1 (breast and ovarian cancer type 1 susceptibility protein 1), ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related), FANCI, and FANCD2. We show that CycK/Cdk12, rather than CycK/Cdk13, is necessary for their expression. Nuclear run-on assays and chromatin immunoprecipitations with RNA polymerase II on the BRCA1 and FANCI genes suggest a transcriptional defect in the absence of CycK/Cdk12. Consistent with these findings, cells without CycK/Cdk12 induce spontaneous DNA damage and are sensitive to a variety of DNA damage agents. We conclude that through regulation of expression of DNA damage response genes, CycK/Cdk12 protects cells from genomic instability. The essential role of CycK for organisms in vivo is further supported by the result that genetic inactivation of CycK in mice causes early embryonic lethality.
Česky
Různé cyklin-dependentní kinázove (CDK) komplexy se podílí na regulaci transkripce. V této studii jsme zjistili 70-kDa cyklin K (CycK), který se váže Cdk12 a Cdk13 tvořii dva různé komplexy (CycK/Cdk12 nebo CycK/Cdk13) v lidských buňkách. Komplex CycK/Cdk12 reguluje fosforylaci Ser2 v C-terminální doméne RNA polymerázy II a expresi pouze male částí lidských genů, jak se ukázaly expresni microarrays. Deplece CycK/Cdk12 vede ke snížení exprese prevazne dlouhych genu s vysokym poctem exonu.Nejvýznamnější skupinou down-reguloványch genu jsou geny DNA damage, které zahrnují kritické regulátory genomové stability: BRCA1 , ATR , FANCI a FANCD2. Ukazuje se, že CycK/Cdk12, spíše než CycK/Cdk13, jsou nutné pro jejich expresy. Chromatinove immunoprecipitace s RNA polymerázy II v BRCA1 a FANCI genech naznačují transcripcni defekt v nepřítomnosti CycK/Cdk12. V souladu s těmito závěry, buňky bez CycK/Cdk12 vyvolávaji spontánního poškození DNA a jsou citlivé na různé agenty DNA poškození. Došli jsme k závěru, že prostřednictvím regulace exprese genů DNA damage, CycK/Cdk12 chrání buňky před genomickou nestabilitou. Zásadní role CycK pro organismy in vivo je dále podporován tím výsledkem, že geneticka inaktivace CycK u myší způsobuje časnou embryonální úmrtnost.
Návaznosti
| GAP305/11/1564, projekt VaV |
| ||
| SRGA454, interní kód MU |
|