k 2015

Potlačení rezistence buněk neuroblastomu na cílenou nádorovou terapii založenou na inhibici kinázy Akt

NAVRÁTILOVÁ, Jarmila; Zuzana BUDKOVÁ; Ludmila JIRÁKOVÁ; Martina KARASOVÁ; Kristýna DLABKOVÁ et al.

Základní údaje

Originální název

Potlačení rezistence buněk neuroblastomu na cílenou nádorovou terapii založenou na inhibici kinázy Akt

Název anglicky

Overcoming neuroblastoma resistance to targeted Akt-kinase inhibition based therapy

Autoři

NAVRÁTILOVÁ, Jarmila; Zuzana BUDKOVÁ; Ludmila JIRÁKOVÁ; Martina KARASOVÁ; Kristýna DLABKOVÁ; Jan PREISLER a Jan ŠMARDA

Vydání

2015

Další údaje

Jazyk

čeština

Typ výsledku

Prezentace na konferencích

Obor

30200 3.2 Clinical medicine

Stát vydavatele

Česká republika

Utajení

není předmětem státního či obchodního tajemství

Označené pro přenos do RIV

Ano

Kód RIV

RIV/00216224:14310/15:00081407

Organizační jednotka

Přírodovědecká fakulta

ISBN

978-80-210-8015-7

Klíčová slova česky

kináza Akt, neuroblastom

Klíčová slova anglicky

Akt kinase inhibitors resistance neuroblastoma

Štítky

Změněno: 28. 4. 2016 15:18, Ing. Andrea Mikešková

Anotace

ORIG EN

V originále

Závislost nádorových buněk na glukóze jako zdroji energie a redukčních ekvivalentů pro deaktivaci kyslíkových radikálů je dobře známa a klinicky využívána k detekci maligních onemocnění (FDG-PET). Deregulovaná aktivace anti-apoptotických signálních drah (např. PI3K/Akt/mTOR, MAPK) je dalším důležitým znakem maligní transformace. Neuroblastom je maligní nádor raného dětského věku vycházející z buněk nervové tkáně. Jedná se o nádor solidní s extrakraniální lokalizací. Konstitutivní exprese aktivované formy anti-apoptotické kinázy Akt je pro něj typická a koreluje s agresivitou a tvorbou metastáz. Inhibitory metabolismu glukózy stejně jako kinázy Akt jsou ve stadiu klinických zkoušek. Nádorové buňky obecně a neuroblastomu zvlášť se vyznačují velkou schopností adaptace na chemoterapii. Inhibice PI3K/Akt dráhy vede ke kompenzační aktivaci receptorů HER a signální dráhy ERK. Podobně inhibice transportu glukózy vede k aktivaci kinázy AMPK a aktivaci metabolismu a biosyntézy mitochondrií nádorové buňky. Cílem naší práce bylo popsat molekulární mechanismy nádorových buněk neuroblastomu podmiňující jejich rezistenci k inhibitorům kinázy Akt a k inhibici transportu glukózy. Ukazujeme, že farmakologická inhibice kinázy Akt a potlačení transportu glukózy do buněk neuroblastomu nevede k omezení jejich viability. Možným vysvětlením je kompenzační aktivace mitochondriálního metabolismu těchto nádorových buněk. V dalším kroku navrhujeme možnosti farmakologické inhibice těchto kompenzačních drah (MIBG, tetrathiomolybdát, rotenon) k synergistickému posílení účinnosti inhibitorů kinázy Akt.

Anglicky

Glucose dependency of tumor cells for ATP supply and reactive species deactivation is well known and already clinically used for the detection of malignant tumors (FDG-PET). Deregulated activation of the anti-apoptotic signaling pathways (PI3K/Akt/mTOR, MAPK) is another important marker of malignant transformation. Neuroblastoma is malignant childhood cancer derived from primitive neural crest cells. It is extracranial solid tumor. Constitutive expression of the active anti-apoptotic Akt kinase is frequently detected in neuroblastoma cells and correlates well with metastatic potencial. Both glucose uptake and Akt kinase inhibitors have been evaluated in the early stage clinical trials. Tumor cells including neuroblastoma show great adaptability to chemotherapy. PI3K/Akt pathway inhibition results in the compensatory activation of HER receptors and ERK signaling pathway. Similarly, glucose uptake inhibition is associated with AMPK kinase activation and mitochondrial biogenesis. The goal of this study is to describe the molecular mechanisms of tumor cells determining their resistence to Akt kinase and glucose uptake inhibitors. We show that both Akt kinase and glucose uptake inhibition does not restrict the number of viable neuroblastoma cells. The possible explanation is the activation of the compensatory mitochondrial metabolism in these cells. In addition, we propose the pharmacological inhibition of this mitochondrial compensatory pathways (MIBG, tetrathiomolybdate, rotenone) for synergistic increase of Akt kinase inhibitors cytotoxicity.

Návaznosti

ED1.1.00/02.0068, projekt VaV
Název: CEITEC - central european institute of technology
GA15-05387S, projekt VaV
Název: Laserově desorpční hmotnostní spektrometrie pro analýzu molekul a nanočástic
Investor: Grantová agentura ČR, Laserově desorpční hmotnostní spektrometrie pro analýzu molekul a nanočástic
NT13441, projekt VaV
Název: Exprese proteinů rodiny Myb v adenokarcinomech tlustého střeva a vztah k jejich metastatickému potenciálu