Obsah kapitoly

---

2.3 Bezpečnost léčiv

Současně je nutné se zaměřit i na léky, které pacient již užívá. Zároveň je nutné získat i informace, co všechno pacient současně s léky užívá. Celkově se doporučuje v anamnéze zaměřit na životosprávu, kdy různé diety, kouření, alkohol ale i potravinové doplňky, mohou mít vliv na účinnost a bezpečnost současně užívaných léčiv. Volně prodejné léky (OTC) jsou léky prodávané přímo pacientovi bez nutnosti lékařského předpisu. Během klinické anamnézy je také důležité získat informace o volně prodejných léčivech.

2.3.1 Polypragmazie

Pro pacienta představuje riziko i jeden lék, který není indikovaný. Takový stav je označován za polypragmazii. Termín polypragmazie není vhodné zaměňovat s pojmy „Polyterapie“ a „Polyfarmacie“, což jsou sice také stavy, kdy pacient užívá větší počet léčivých přípravků současně, ale na rozdíl od polypragmazie jsou všechny léky indikované. U pacientů, kteří užívají současně větší množství léků, existuje riziko nesprávného užívaní (např. vynechání dávky, zdvojení dávky, nepravidelné užívaní). Polypragmazie může mít za následek sníženou účinnost farmakoterapie, závažné nežádoucí účinky léků a zvýšení nákladů na zdravotní péči. Proto je třeba se této praxi vyhnout, zvláště u starších a senilních pacientů, kteří jsou náchylnější k polypragmázii. K řešení tohoto problému mají přispět inovované léčivé přípravky, které jsou polykomponentní a obsahují vice účinných látek v jedné lékové formě. Tyto inovované léčivé přípravky mají zvýšit adherenci pacienta a bezpečnost užívaných léčiv. Na druhou stranu se staly také příčinou častých duplicit, kdy je pacientovi stejná účinná látka předepsána samostatně a dále i v polykomponentním přípravku, u kterého si lékař neuvědomí, že je stejné léčivo součástí daného přípravku. Tím se tedy naopak zvyšuje riziko pro pacienta z důvodu překročení jednotlivé či denní dávky.

Ve chvíli, kdy se jen jeden jediný lék stane zbytným, pak mluvíme o polypragmázii a tento stav je pro pacienta rizikový z různých důvodů:

Tento léčivý přípravek může způsobovat sám o sobě či v kombinaci s další léčbou nežádoucí účinky, kterými by pacient vůbec nemusel trpět, kdyby daný lék neužíval. Zbytný lék může způsobovat lékové interakce, a tím ovlivňovat účinnost či bezpečnost dalších léků.

2.3.2 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinek je nezamýšlená nebo nepříznivá reakce po podání jednoho nebo více léčivých přípravků při normálních podmínkách použití, a to i když přípravek nebyl použit v souladu se souhrnem údajů o přípravku, a u níž je podezření, že vznikla v souvislosti s podáním léku. Nežádoucí účinek se může projevit, i pokud nebyla použita terapeutická dávka, např. alergická reakce typu I, při desenzibilizaci penicilinovým antibiotikem při podání subterapeutické dávky. Je nutné si uvědomit, že u všech léčiv, která mají farmakologický účinek, se mohou objevit nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky představují velmi heterogenní skupinu reakcí a mohou být klasifikovány dle různých kritérii:

1. očekávanosti,
2. závažnosti,
3. prevence,
4. frekvence výskytu (Tabulka 2.3),
5. mechanismu vzniku (Tabulka 2.4).

1. Dělení dle očekávanosti
   1. Neočekávaný nežádoucí účinek je takový nežádoucí účinek, jehož povaha, závažnost nebo důsledek nejsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (SPC).
   2. Očekávaný nežádoucí účinek je uveden v SPC.
2. Dělení dle závažnosti
   1. Závažný nežádoucí účinek je každý nežádoucí účinek, který má za následek:
      1. úmrtí pacienta,
      2. ohrožení života,
      3. vážné poškození zdraví,
      4. trvalé následky,
      5. hospitalizaci nebo její prodloužení,
      6. vrozenou anomálii u potomků,
      7. jakékoli jiné zdravotní důsledky, které hlásící lékař považuje za závažné, např. významné omezení schopností pacienta.
         To se týká nežádoucích účinků uvedených v SPC ale i nových nežádoucích účinků neuvedených a dříve neznámých.
   2. Za nezávažný nežádoucí účinek jsou považovány všechny ostatní vyjma výše uvedených.
3. Dělení dle prevence

   Prevencí je možné zabránit vzniku nežádoucích účinků léčiv v klinické praxi. Prevenci nežádoucích účinků lze měřit pomocí Schumockových a Thorntonových kritérií. Skóre má tři části: předejít, pravděpodobně předejít a nezabránit. Všechny odpovědi jsou kategorizovány jako „Ano“ nebo „Ne“. Nežádoucí účinky léku jsou považovány za „určité, kterým lze předejít“, pokud je odpověď „ano“ na jednu nebo více otázek v části A. Pokud byly všechny odpovědi negativní, pokračovali jsme k části B. Nežádoucí účinky lze „pravděpodobně předejít“, pokud je odpověď „ano“ na jednu nebo více otázek v sekci B. Pokud jsou všechny odpovědi záporné, pak jsme přešli k části C, což znamená, že reakci pravděpodobně nelze zabránit.

   Kritéria Schumocka a Thorntona:

   Část A: Rozhodně se tomu dá předejít

   • Byla v anamnéze alergie nebo předchozí reakce na lék?
   • Byl použitý lék nevhodný pro klinický stav pacienta?
   • Byla dávka, cesta nebo frekvence podávání nepřiměřená věku, hmotnosti nebo chorobnému stavu pacienta?
   • Byla zdokumentována koncentrace toxického sérového léku nebo laboratorní monitorovací test?
   • Byla známa léčba nežádoucích účinků léků?

   Část B: Pravděpodobně se dá předejít

   • Nebylo provedeno terapeutické monitorování léků nebo jiný nezbytný laboratorní test?
   • Byla léková interakce zapojena do lékové reakce?
   • Byla v reakci na lék zahrnuta špatná compliance?
   • Nebyla pacientovi předepsána nebo podávána preventivní opatření?

   Oddíl C: Nelze předcházet

   • Pokud nejsou splněna všechna výše uvedená kritéria.

   Vezměte prosím na vědomí, že v Schumock-Thorntonových kritériích se bere v úvahu mnoho dříve vysvětlených konceptů.

   Prevenci nežádoucích účinků léků lze využít k posouzení a navržení potenciálních opatření ke zlepšení, která lze implementovat na úrovni klinického centra k optimalizaci řízení bezpečnosti a kvality léčby pacienta. Například nárůst alergických nežádoucích reakcí na léky, kterým lze předejít, by mohl vyvolat hodnocení toho, jak jsou výstrahy vyhodnocovány ve zdravotních záznamech pacienta a jak jsou tyto výstrahy posuzovány při předepisování.

4. Dělení dle frekvence výskytu

   Tabulka 2.2: Klasifikace NÚ dle frekvence výskytu

   Četnost NÚ	Počet případů na pacienta
   Velmi časté	více než 1/10 pacientů
   Časté	více než 1/100 pacientů
   Méně časté	1/100 až 1/1 000 pacientů
   Vzácné	1/1 000 až 1/10 000 pacientů
   Velmi vzácné	1 na více než 10 000 pacientů

5. Dělení dle mechanismu vzniku

Tabulka 2.3: Klasifikace NÚ dle mechanismu vzniku

Typ	Popis	Příklad
A – augmented	vyvolané stejným mechanismem jako účinky terapeutické	insulin → hypoglykémie antikoagulancia → krvácení
B – bizzare	jsou vyvolány genetickým mechanizmem (idiosynkrazie) nebo imunologickým mechanizmem (alergie)	anafylaktická reakce na podání penicilinového antibiotika plicní fibróza při terapii amiodaronem – alergická reakce typu III
C – chronic	jsou vyvolány dlouhodobým užíváním	prednison → iatrogenní Cushingův syndrom; laxativa → dysfunkce tráv. traktu
D – delayed	projevují se po delší době latence	mutageneze – cytostatika ze skupiny alkylujících látek. teratogeneze – thalidomid, 1960 → fokomélie kancerogeneze – cyklofosfamid
E – end-of-use	syndrom z vysazení léčby	tachykardie po vysazení betablokátorů adrenokortikální insuficience po vysazení glukokortikoidů

Celkově sledování nežádoucích účinků léku zahrnuje několik kroků:

1. Identifikace nežádoucích účinků léku.
2. Posouzení kauzality mezi léčivem a podezřelou reakcí pomocí algoritmů kauzality.
3. Dokumentace nežádoucího účinku léku ve zdravotnické dokumentaci pacienta.
4. Hlášení závažných nežádoucích účinků léku střediskům farmakovigilance/regulačním orgánům.

Existuje několik kauzálních algoritmů. Nejznámější z nich je Naranjův algoritmus. Mezi další algoritmy patří Karsch a Lasagna, WHO-Uppsala. Kromě toho existují specifické algoritmy, jako je Rumackův algoritmus pro jaterní toxicitu. Všechny algoritmy jsou založeny na těchto jednoduchých principech: chronologie, dříve publikované studie/kazuistiky, reakce na přerušení léčby, reakce na znovuzavedení medikace, alternativní vysvětlující příčiny.

Zákon o léčivech klade povinnost lékařům a ostatním zdravotnickým pracovníkům hlásit všechny neočekávané a závažné nežádoucích účinky, dokonce i pouhé podezření na ně. Kromě podezření na závažné nebo neočekávané nežádoucí účinky je nutné hlásit i jiné skutečnosti související s použitím léčivého přípravku, které jsou závažné pro zdraví pacientů. Jinými skutečnostmi jsou myšleny například případy předávkování, zneužití nebo nesprávného užití, ať úmyslného či neúmyslného, lékové interakce. V takovém případě je nutné nasbírat co nejvíce informací, aby bylo možno chybnému užívání léčivých přípravků a jeho důsledkům předcházet. Také je třeba v opodstatněných a závažných případech hlásit neúčinnost léčivých přípravků, což se týká především vakcín a hormonální antikoncepce. Mezi skutečnosti, které je třeba hlásit, spadají i podezření na závady v jakosti léčivých přípravků, které se projeví nežádoucím účinkem.

V současnosti existuje několik možností, jak nahlásit nežádoucí účinky Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Pro hlášení podezření na nežádoucí účinek slouží formulář CIOMS, který je ke stažení na www.sukl.cz, sekce Léčiva, oddíl Farmakovigilance, pododdíl Formuláře pro hlášení nežádoucích účinků, nebo jej na vyžádání zašle oddělení farmakovigilance SÚKL (farmakovigilance@sukl.cz) nebo je možné hlásit přes elektronický formulář nebo papírovým formulářem nebo jiným způsobem kontaktování Státního ústavu pro kontrolu léčiv.

Součástí hlášení je povinnost lékařů poskytnout součinnost při ověřování skutečností souvisejících s podezřením na nežádoucí účinek a na vyžádání zpřístupnit Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv dokumentaci, včetně dokumentace obsahující osobní údaje.

Hlášení od zdravotníků jsou označována jako spontánní hlášení. Dalším typem hlášení, které SÚKL dostává a která jsou vyhodnocována, jsou hlášení od držitelů rozhodnutí o registraci, kteří mají povinnost hlásit tyto nežádoucí účinky.

Hlášení o podezření na nežádoucí účinky léčivých přípravků představují jeden ze základních nástrojů farmakovigilance.

Farmakovigilanční systém se skládá ze tří na sebe navazujích kroků:

1. Sledování užívání léčivých přípravků v každodenní klinické praxi tak, aby bylo možné rozpoznat dříve nerozpoznané nežádoucí účinky nebo změnu charakteru nežádoucích účinků.
2. Zhodnocení poměru rizik a přínosů léčivých přípravků, které slouží pro rozhodnutí, jaká akce, pokud je nutná, je nezbytná k bezpečnějšímu používání léčivých přípravků.
3. Poskytování informací zdravotnickým pracovníkům a pacientům pro zlepšení bezpečného a efektivního používání léčivých přípravků.

K samotnému zhodnocení rizika a přínosů u konkrétního léčiva jsou využívány různé zdroje informací:

• Spontánní hlášení nežádoucích účinků od zdravotnických pracovníků a pacientů.
• Klinická hodnocení a epidemiologické studie.
• Publikovaná světová medicínská literatura.
• Farmaceutické společnosti.
• Zdravotnické a populační statistiky.
• Informace o spotřebách léčivých přípravků.

Farmakovigilance kombinuje všechny výše uvedené, aby bylo možné rozhodnout, zda daný léčivý přípravek získá povolení k registraci nebo naopak bude léčivo staženo z trhu z důvodu nedostatečné bezpečnosti. Na vyhodnocení farmakovigilačních výsledků navazují regulační opatření, která mohou mít různý charakter v důsledku závažnosti zjištění. Může jít o:

• Úpravu textů provázejících léčivé přípravky (SPC a příbalový leták) – doplnění upozornění na nežádoucí účinky a případně na možnost jejich prevence; zavedení pacientských karet, změnu primárního a sekundárního obalu.
• Omezení indikací pro použití léčivého přípravku.
• Změna dávkování.
• Změna výdeje (např. volně prodejný přípravek na přípravek vydávaný pouze na lékařský předpis, ale i naopak).
• Stažení léčivého přípravku z trhu a odejmutí jeho registrace (např. rofekoxib).

Farmakovigilance je jedinou možností, jak zajistit v klinické praxi bezpečná a účinná léčiva. Ačkoli jsou léčivé přípravky před jejich registrací přísně hodnoceny z hlediska bezpečnosti ve všech fázích klinických hodnocení, jsou tato data omezena. Podmínky, za kterých jsou léky v klinických hodnoceních studovány a podmínky, za kterých jsou pacienti zařazováni, nemusí nutně odpovídat způsobu, jak jsou léky používány v klinické praxi po uvedení na trh. V době udělení registrace je přípravku vystaven relativně nízký počet pacientů po omezenou dobu. Na tento fakt je potřeba myslet vždy, když je předepisován nový lék, kterému byla právě udělena registrace, a zvláště se zaměřit na sledování jeho bezpečnostního profilu v reálné klinické praxi.

2.3.3 Lékové interakce

O lékové interakci mluvíme v samostatné kapitole 3.

2.3.4 Role klinického farmakologa/farmaceuta v multidisciplinárním týmu

Aby se předešlo vzniku nežádoucích účinků a lékových interakcí anebo se minimalizoval jejich dopad na pacienta, je nutné pravidelně revidovat a opakovaně hodnotit nastavenou léčbu s tím, zda užívané léky pacient stále potřebuje a zda se farmakoterapie nedostala do začarovaného kruhu, kdy se nežádoucí účinek jednoho léku řeší podáním druhého léku, který způsobí další nežádoucí účinek, který je opět řešen nasazením třetího léku, až do fáze, kdy ani lékař ani pacient nevědí, proč užívá konkrétní léky. Snahou by mělo být jednak získat kompletní informace o všech lécích a potravinových doplňcích, které pacient užívá a zhodnotit je např. ve spolupráci s klinickým farmaceutem či farmakologem, který může objektivně posoudit potřebnost všech léků a riziko vzniku lékových interakcí, nežádoucích účinků apod.

Rozdíl mezi klinickým farmaceutem a klinickým farmakologem je jednak v typu vysokoškolského vzdělání, kdy klinický farmaceut je absolvent farmaceutické fakulty, za to klinický farmakolog je absolventem lékařské fakulty. Dále jsou rozdíly v právech, kdy klinický farmakolog lékař může vystavovat recepty, ale klinický farmaceut nikoli. Zásadním rozdílem je také nastavení zodpovědností, které vychází z aktuálně platné legislativy, kdy lékař je zodpovědný za léčbu pacienta, kdežto farmaceut má roli poradní, je zodpovědný za svá doporučení, nikoli však za farmakoterapii samotného pacienta. V samotné náplni práce zásadní rozdíly nejsou. Úkolem klinického farmaceuta/farmakologa je:

• posouzení farmakoterapie hospitalizovaných či ambulatních pacientů z různých hledisek:
  • indikace, kontraindikace, duplicity, zvolené dávky,
  • rizika lékových a potravinových interakcí a posouzení jejich klinické významnosti, prevence nežádoucích účinků léčiv a jejich monitorování,
  • vhodnost podávaného léčiva vzhledem ke komorbiditám pacienta, absence léčiva s ohledem na komorbidity pacienta,
• konzultace indikace léčiv s ošetřujícím lékařem,
• sledování medikace pacienta a posuzování příčinné souvislosti mezi změnami v průběhu onemocnění a současnou medikací,
• návrhy úprav dávkování vybraných léčiv na základě stanovených plazmatických hladin a na základě farmakokinetických parametrů pacienta ve spolupráci s biochemiky a mikrobiology,
• revize a optimalizace farmakoterapeutických doporučených postupů a standardů lůžkových oddělení, související s bezpečným podáváním a užíváním léčiv na lůžkových odděleních,
• spolupráce na lékové politice může pozitivně přispívat k ušetření nákladů za léky tím, že bude využívat principy farmakoekonomiky při své denní práci.

Aplikační cvičení:

Část 1: Pacientka 49 let s anamnézou epilepsie, byla přijata na urgentní příjem pro třes, ataxii, bolest hlavy, poruchu vnímání a zvýšenou křečovou aktivitu. Pacientka dlouhodobě užívá fenytoin 300 mg denně, klonazepam 6 mg večer a imipramin 50 mg ráno a večer. Imipramin byl nasazen před 14 dny.

Jak byste postupovali při léčbě této pacientky?

• Řešení

  Pravděpodobně se jedná o toxicitu fenytoinu, protože popsané nežádoucí účinky odpovídají předávkování. Proto je namístě:

  • Odběr vzorku pro TDM ke zjištění aktuální hladiny fenytoinu.
  • Dočasné přerušení podávání fenytoinu.
  • Případné nasazení jiného antikonvulziva dle klinického stavu (např. levetiracetam, valproát), které dosahuje ihned terapeutické koncentrace.

O jaký typ nežádoucího účinku fenytoinu se jedná – Ne/očekávatelný, ne/závažný?

• Řešení

  Třes, ataxiie bolest hlavy, poruchu vnímání a zvýšená křečová aktivita – jsou nežádoucí účinky popsané v SPC – tedy očekávatelné, ale závažné – protože vedly k hospitalizaci pacientky. Z tohoto důvodu by měly být NÚ nahlášené na SÚKL.

O jaký účinek jde dle mechanismu vzniku?

• Řešení

  A – Augmented – v závislosti na dávce, projev na CNS.

---

Část 2: Hladina celkového fenytoinu byla 40 mg/l (volná frakce v tomto zdravotnickém zařízení není stanovována).

Jak byste interpretovali výsledky TDM?

• Řešení
  • Aktuální hladina je mimo referenční meze terapeutické hladiny (10–20 mg/l).
  • Hladina fenytoinu při poslední návštěvě (před 3 měsíci) byla 12 mg/l.
  • Dotaz na pacientku, zda neužívala větší množství fenytoinu.

---

Část 3: Pacientka udává, že dávku nezvýšila ani neužila lék častěji.

Jaký je důvod zvýšené hladiny fenytoinu?

• Řešení

  Pravděpodobně se jedná o lékovou interakci, kdy imipramin je inhibitorem jaterního CYP450 isoenzymu CYP2D6 a 2C19 a fenytoin je substrátem. Inhibicí metabolismu fenytoinu může docházet ke zvýšení plazmatických hladin fenytoinu.

Kde si mohu ověřit příčinu výše popsané lékové interakce?

• Řešení
  • Kontaktuji klinického farmaceuta/farmakologa.
  • Použiji dostupnou důvěryhodnou lékovou databázi – Micromedex, Lexicomp, web drugs.com, AISLP,…
  • Ověřím v nějakém odborném článku.

  Toto tvrzení podporuje klinická zkušenost, kdy při současné terapii fenytoinu a fluoxetinu může dojít k lékové interakci od 1–42 dnů od současného podání viz zde, zde a zde.

Jaká preventivní opatření navrhnu?

• Řešení
  • Pacientku upozorním, že při jakékoli změně farmakoterapie by měla kontaktovat svého ošetřujícího lékaře, neurologa a požádat o častější monitoring.
  • Pacientku upozorním na případné potravinové a nápojové lékové interakce s fenytoinem:

  Fenytoin by měla užívat na lačno, během léčby se nesmí užívat jakékoli alkoholické nápoje.

---

Část 4: Možný závěr kazuistiky

Fenytoin bude vysazen, odhad délky vysazení či termín kontrolního odběru může být konzultován s KF/F, poté bude terapie fenytoinem pokračovat pravděpodobně ve sníženém dávkování (nikoli 300 mg/den, ale dle kvantifikace interakce), s ohledem na nelineární kinetiku ale ani KF/F nedokáže přesně stanovit, proto je třeba opakované odběry do dosažení steady state.

Dále bychom mohli doporučit s ohledem na očividně dlouhodobější terapii fenytoinem a věk prevenci osteoporózy substitucí vápníku a vit.D.

Ke zvážení dále zůstává volba antidepresiva u epileptické pacientky, vzhledem k epileptogennímu potenciálu imipraminu. Je možné navrhnout změnu antidepresiva za léčivo s menším interakčním potenciálem např. ze skupiny SSRI (citalopram) – více zde. Dále se zde otevírá otázka převodu jednoho antidepresiva na druhé.

Poznámka

Mezi další interakční databáze související s COVID-19 patří například tato.