Obsah kapitoly

---

14.1 Antiemetická terapie

14.1.1 Přístup k pacientovi s nevolností a zvracením

Nevolnost a zvracení patří mezi přirozené obranné mechanismy, kterými lidské tělo reaguje v případě, kdy v organismu zachytí potenciálně toxickou látku. Tyto mechanismy jsou zprostředkovány prostřednictvím centrálních receptorů v tzv. chemoreceptor trigger zone, která je lokalizována v area postrema, kde není přítomna hematoencefalická bariéra. Nepřítomnost hematoencefalické bariéry umožňuje snadnou interakci i mezi velkými polárními molekulami a chemoreceptory lokalizovanými v area postrema. V případě, že chemoreceptory zachytí molekulu, dochází k aktivaci tzv. emetogenního centra, které následně vysílá stimuly k dalším strukturám mozkového kmene, a tak indukuje samotné zvracení. Emetogenní centrum nepřijímá jen signály z chemoreceptor trigger zone, ale také z řady dalších receptorů uložených periferně (mechanoreceptory a chemoreceptory gastrointestinálního traktu, vestibulární orgány...) a z limbického systému. Zvracení tedy může být vyvoláno řadou podnětů (např. distenze GIT při ileu, kinetózy, stresem indukované zvracení), a proto k volbě antiemetické terapie musíme přistupovat kriticky, s cílem zjistit vyvolávající příčinu a na základě toho volit vhodnou léčivou látku.

Nutno zmínit, že zvracení jako takové je symptomem, nikoli samotným onemocněním, který dokážeme poměrně úspěšně ovlivnit. Na druhou stranu, úspěšná kontrola emeze by nás neměla odradit od aktivní léčby základní diagnózy, která zvracení vyvolala.

Základem správné volby antiemetik u akutního zvracení je samozřejmě kvalitně odebraná anamnéza, fyzikální vyšetření a základní biochemické (mineralogram, CRP) a hematologické vyšetření, ultrazvuk a/nebo RTG břicha. V případech, kdy jsme vyloučili podezření na mechanickou obstrukci, perforaci gastrointestinálního traktu a krvácení do trávicího traktu, mohou být lékem první volby prokinetika:

• Metoklopramid (jednotlivá dávka 10 mg, maximální denní dávka 30 mg) – volíme především pro možnost parenterálního podání formou pomalého bolusu intravenózně. Ve snaze vyhnout se nežádoucím účinkům by doba mezi dvěma dávkami měla být minimálně 6 hodin. Celková délka terapie by měla být co nejkratší, max. 5 dní. Stejně tak mějme na paměti kontraindikace metoklopramidu dané prostupem přes hematoencefalickou bariéru (např. Parkinsonova choroba, epilepsie). Pacienti s poruchopu funkce ledvin a jater by měli mít dávku redukovanou o 50–75 % v závislosti na stupni postižení jednotlivých orgánů.
• Itoprid (jednotlivá dávka 50 mg, obvyklá denní dávka 150mg) – v případě, kdy je metoklopramid kontraindikován. Nevýhodou při akutním zvracení je dostupnost pouze perorální formy. Na druhou stranu výhodou itopridu může být možnost jeho dlouhodobého podávání. Patří mezi relativně bezpečné látky a při rozvoji nežádoucích účinků jako je průjem, nebo zácpa, je možné v závislosti na závažnosti dávku přizpůsobit. Naopak při výskytu gynekomastie, galaktorei nebo při abnormálním nálezu v krevním obraze (leukopenie) je nutno léčbu ukončit. Pacienti s poruchou funkce jater a ledvin by měli být monitorováni a při výskytu nežádoucích účinků je nutno dávky redukovat nebo léčbu přerušit.

Pokud terapie prokinetiky není u akutního zvracení dostatečná, přistupuje se buď k záměně lékové skupiny, kdy se podávají v monoterapii setrony (5-HT₃ antagonisti) nebo se dávají do kombinace s prokinetiky, jako add-on terapie. Pokud je terapie prokinetiky kontraindikovaná, lékem voby u akutního zvracení jsou setrony. V případě akutního zvracení aplikujeme především setrony s kratším poločasem. Setrony jako velká skupina budou detailně probrány dále v této kapitole.

V případě, kdy terapie setrony či setrony v kombinaci s prokinetiky selhává, je možné rozšířit stávající terapii o NK₁ antagonisty či kortikosteroidy ve formě parenteráního podání.

V případech, kdy vyvolávající příčina pochází z vestibulárních orgánů, mohou být lékem volby H₁-antihistaminika (např. moxastin nebo bisulepin, který má výhodu dostupnosti jak perorální, tak parenterální formy). Výhodou léčby akutního zvracení prostřednictvím monoterapie či kombinace s H₁-antihistaminiky I. generace je současně i vedlejší účinek, a to sedace a zklidnění pacienta. Silné antiemetogenní účinky mají také kanabinoidy. Jistý konkomitantní efekt mohou mít i analgetika (např. při bolesti hlavy či břicha) nebo benzodiazepiny ke zmírnění úzkosti a nauzey.

Symptomatická léčba zahrnuje zejména rehydrataci (perorální náhrada vody, glukózy a iontů, ev. parenterální rehydratace s korekcí iontových ztrát: roztoky s glukózou, sodíkem a draslíkem) a úprava dietního režimu.

V ideálním případě se snažíme předcházet vzniku akutního zvracení, a to jeho prevencí, kdy podáváme antiemetika ještě před rozvojem samotné nauzey a emeze. Je třeba mít na paměti, že profylaxe nevolnosti a zvracení je vždy účinnější než léčba rozvinutých příznaků.

14.1.2 Chemoterapií indukovaná nauzea a vomitus

Chemoterapii indukována nauzea a vomitus (CINV) patří mezi nejčastější nežádoucí účinky doprovázející terapii cytostatiky, především konvenčními. Jde o nežádoucí efekt, který výrazně ovlivňuje přežívání pacienta, jeho adherenci k léčbě a celkovou kvalitu života. V tomto případě je na místě zasáhnout již profylakticky. Důležitost profylaxe nespočívá jenom v ochraně pacienta před zbytečnými stresovými situacemi, ale je také důležitá pro efektivitu antiemetické terapie jako takové. Účinek antiemetik je totiž vyšší při preventivním než při léčebném podání (podle potřeby). Prodělaná nevolnost nebo epizody zvracení po chemoterapii jsou zdrojem anticipační nauzey a zvracení.

Emetogenita onkologické léčby závisí na emetogenním potenciálu jednotlivých léků (Tabulka 14.1) a na individuálních rizikových faktorech. Při kombinované chemoterapii se obvykle emetogenita řídí nejvíce emetogenní látkou a obvykle je vyšší než u monoterapie. Individuální rizikové faktory nemocného by měly být zahrnuty v rozhodovacím procesu o nastavení antiemetické terapie. Mezi faktory, které zvyšují riziko CINV patří:

• věk (<50 let),
• ženské pohlaví,
• dřívější zvracení (při kinetóze, po lécích, …),
• anxiozní pacient, zvracení po předchozích cyklech léčby,
• generalizované nádorové onemocnění.

Naopak nižší riziko mají starší pacienti, muži a pacienti, kteří pravidelně konzumují alkohol.

Tabulka 14.1: Emetogenita vybraných protinádorových léků podle MASCC/ESMO 2016

Vysoká emetogenita	Střední emetogenita	Nízká emetogenita	Minimální emetogenita
AC kombinace	Cyklofosfamid (<1500 mg/m2)	Etoposid	Asparagináza
Cisplatina	Doxorubicin	Gemcitabine	Bevacizumab
Cyklofosfamid (>1500 mg/m2)	Oxaliplatina	Fluorouracil	Bleomycin
Ifosfamid (>2 mg/m2)	Epirubicin	Paclitaxel	Rituximab
Karboplatina (AUC>4 mg/ml×min)	Irinotekan	Trastuzumab-emtansin	Vinblastin

AC – doxorubicin + cyklofosfamid, AUC – plocha od křivkou (Area Under the Curve)

CINV rozdělujeme na akutní, opožděné, anticipační, průlomové a refrakterní (Tabulka 14.2).

Tabulka 14.2: Typy nevolnosti a zvracení po protinádorové léčbě

Typ zvracení	Charakteristika
Akutní	do 24 hodin od zahájení chemoterapie
Opožděné	2.–5. den od zahájení chemoterapie
Anticipační	před zahájením dalšího cyklu
Průlomové	zvracení vzniklé přes optimální profylaxi
Refrakterní	přetrvávející i po záchranné antiemetické léčbě

Akutní zvracení je způsobeno nejenom detekcí chemoterapeutika nebo jeho metabolitu v chemoreceptor trigger zone, ale také uvolněním serotoninu a substance P z enterochromafinních buněk žaludeční sliznice, které stimulují vagová aferentní nervová vlákna a informace se tak šíří do emetogenního centra. Opožděné zvracení je stimulováno zejména substancí P uvolněné ze sliznice gastrointestinálního traktu, ale informace se přenáší méně myelinizovanými vlákny, a tedy pomaleji. Anticipační zvracení není doposud dostatečně vysvětleno, předpokládá se zapojení limbického systému na základě negativní zkušenosti z prodělané nevolnosti a zvracení. Každý typ zvracení tak má trochu odlišnou terapeutický přístup.

14.1.3 Antiemetická terapie v onkologické léčbě

Spektrum antiemetik v profylaxi CINV vychází z výše zmíněné patofyziologie; využívají se zejména antagonisté serotoninu na 5-HT₃ receptorech (setrony) a NK₁-inhibitory blokující účinek substance P v kombinaci s dexametazonem jako zástupcem glukokortikoidů.

Setrony patří ke standardní profylaxi při chemoterapii a mohou být podány enterálně (perorálně, dispergovatelná tableta v ústech) nebo parenterálně (intravenózně). Setrony působí především na akutní formy CINV, kromě palonosetronu, který působí i na opožděné zvracení. Dávka setronů nemusí být upravena při poruchách funkce jater a ledvin.

• Doporučován je ondansetron v dávce 8–16 mg každých 12 hodin. Intravenózní podání je možné pomalým bolusem při dávce 8 mg, při vyšších dávkách se doporučuje podání infuze s minimálně 15 minutovou aplikací (riziko prodloužení QT intervalu). Ondansetron má na rozdíl od ostatních setronů významný interakční potenciál – především na CYP 3A4.
• Dalším zástupcem je granisetron v dávce 1–3 mg za den podávan intravenózně v krátké infuzi. Delší biologický poločas granisetronu poskytuje určitou výhodu oproti ondansetronu. Při srovnání s ondasetronem vykazuje granisetron srovnatelnou účinnost.
• Novějším zástupcem je palonosetron, který má vysokou afinitu k 5-HT₃receptorům a vyvolává jejich internalizaci, proto jeho účinek přetrvává až 5 dnů. Palonosetron na rozdíl od ondansetronu a granisetronu nezpůsobuje výrazné prodloužení QT intervalu.

Kromě prodloužení QT intervalu patří mezi nežádoucí účinky setronů zácpa a bolesti hlavy. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle přechodné a neměly by vést k vysazení z premedikace.

Podání setronů v monoterapii při profylaxi CINV je účinné jenom u  50 % pacientů, proto nejsou dostatečné u středně a vysoce emetogenních režimů, kde využíváme kombinace antiemetik s různým mechanizmem účinku, např. NK₁-inhibitory, glukokortikoidy.

NK₁-inhibitory patří k profylaxi při vysoce emetogenní chemoterapii nebo jako posilující medikace v případě v minulosti dokumentované CINV. NK₁-inhibitory se nepodávájí nikdy jako monoterapie, ale vždy v kombinaci s dalšími antiemetiky.

• Aprepitant se podává perorálně v 3denním režimu s úvodní dávkou 125 mg v den 1 a dávkou 80 mg v den 2 a 3.
• Intravenózní alternativou je proléčivo fosaprepitant, který se podáva jednorázově v dávce 150 mg pomalou infuzí.
• Netupitant (v jednotlivé dávce 300 mg) s palonosetronem (0,5 mg) je fixní kombinace. Obě látky mají dlouhý biologický poločas – jedna tobolka je podávána pro celý cyklus chemoterapie, musí však být podána 1 hodinu předem a maximální koncentrace obou léčiv v plazmě je dosaženo až za 5 hodin. NK₁-inhibitory jsou inhibitory CYP3A4 – v rámci dávek cytostatik toto není významné, nicméně při souběžném podávání dexametazonu se doporučuje redukovat jeho dávku o 40 %.

V případě režimů se středním a vysokým emetogenním potenciálem je doporučeno potencovat antiemetický efekt setronů a NK₁-inhibitorů podáním glukokortikoidů:

• Mechanismus účinku dexametazonu v indikaci profylaxe CINV nebyl doposud spolehlivě vysvětlen. Klinicky však zlepšuje odpověď na antiemetickou terapii a snižuje riziko opožděného zvracení. Dostupné jsou perorální i intravenózní formy, přičem dávka by měla být volena podle emetogenity chemoterapeutického režimu. Obvyklé dávkování při profylaxi akutního CINV je mezi 8–20 mg v jedné dávce (v závislosti na emetogenních faktorech pacienta, doplňkové premedikaci, atd.). V případě profylaxe opožděného CINV volíme nižší dávky. Dexametazon je v zásadě léčivo s bezpečným profilem, hlavně u takto krátkodobého podávání. U prediabetiků a diabetiků by měl být kladen důraz na sledování glykémie pomocí glykemického profilu v průběhu chemoterapie, při které je podán dexametazon v premedikaci.

Dále je možné rozšířit léčbu CINV o H₁-antihistaminika (viz výše) či inhibitory protonové pumpy (Tabulka 14.3).

Terapie průlomového a anticipačního zvracení je nad rámec této kapitoly a bude probrána v rámci přednášky spolu s využitím tzv. olanzapinového antiemetického režimu.

Tabulka 14.3: Možné schéma antiemetické profylaxe v režimu s vysokou emetogenitou

Skupina	Zástupce	Akutní fáze (den 1 – před podáním chemoterapie)	Opožděná fáze (den 2–3)
5-HT3 inhibitor	granisteron	1–3 mg iv./p.o.	-
kortikosteroid	dexametazon	12–16 mg iv./p.o.	8 mg iv./p.o.
± NK1 antagonista	aprepitant	125 mg p.o.	80 mg p.o.
± inhibitor protonové pumpy/ H2 antihistaminikum	pantoprazol famotidin	40 mg iv./p.o. 20 mg iv./40 mg p.o.	40 mg iv./p.o. 20 mg iv./40 mg p.o.

Aplikační cvičení:

30letá pacientka s lokálně pokročilým triplenegativním karcinomem prsu je indikována k podání neoadjuvantní chemoterapie v režimu AC (doxorubicin, cyklofosfamid). Při odběru anamnézy uvádí diagnostikovanou úzkostnou poruchu, jiná onemocnění neguje.

• Které další faktory byste měli vzít do úvahy při rozhodování o stanovení vhodné antiemetické profylaxe?

  Rizikové faktory jsou ženské pohlaví, věk a úzkostná porucha. Další dotazy by tedy měly směřovat ještě minimálně k abúzu alkoholu a k výskytu nevolnosti a zvracení v minulosti.

• Jaká by měla být optimální antiemetická profylaxe u této pacientky?

  Režim AC je režim s vysokým rizikem CINV. Volená by teda měla být premedikace ve složení setron, dexametazon s  využitím aprepitantu už od prvního cyklu. Vzhledem k diagnóze úzkostné poruchy je možné přidat do premedikace i benzodiazepiny, v tomto případě bychom ale měli znát chronickou medikaci pacientky.

• Jaké dávkování antiemetické profylaxe byste zvolili?

  Vzhledem na množství rizikových faktorů by měly být zvoleny vyšší dávky antiemetické profylaxe. Například granisetron 3 mg i.v., dexametazon 20 mg iv. nebo 12 mg iv. v případě využití aprepitantu 125 mg p.o. Rozhodně by neměla chybět ani profylaxe opožděného zvracení: dexametazon 8 mg p.o./iv. a aprepitant 80 mg p.o. den 2–3.